恒瑞醫藥創新藥SHR6390、蘋果酸法米替尼聯合用藥獲批臨床

近日，恒瑞醫藥收到國家藥品監督管理局核準簽發的《臨床試驗通知書》，批準公司開展創新藥SHR6390聯合蘋果酸法米替尼在晚期實體瘤患者中的安全性、耐受性、藥代動力學及療效的I期臨床研究。

近年來，癌癥已成為我國人口死亡的主要原因，是公共衛生領域的一大難題。無序和過度的細胞增殖是腫瘤細胞的重要特征，而這往往與細胞G1/S周期調節失控密切相關。在一小部分腫瘤中，細胞周期G1/S的調節失控由Rb基因突變所引起，而在大部分腫瘤中，各種遺傳或表觀遺傳學的改變引起細胞周期蛋白依賴性激酶（CDK）4/6的高活性，進而過度磷酸化和抑制Rb蛋白，最終導致了細胞的無序增殖。CDK4/6在細胞由G1期進入S期的過程中起著決定性作用，也因此成為腫瘤治療的重要分子靶點。血管新生是惡性腫瘤發生與進展過程中最關鍵的步驟，而血管內皮生長因子（VEGF）是調節腫瘤血管生成的關鍵因素，在多種實體腫瘤中過度表達，VEGF與血管內皮生長因子受體（VEGFR）結合，刺激VEGFR介導的下游信號傳導，最終導致腫瘤血管生成。臨床前研究證實，阻滯VEGF可顯著抑制動物模型中的腫瘤生長，甚至可以顯著降低腫瘤、尤其是結直腸癌的遠處轉移，酪氨酸激酶可以抑制VEGF受體及其下游靶點，從而抑制腫瘤組織血管增生、阻斷養分及氧氣輸送。

SHR6390片是恒瑞醫藥開發的高效、選擇性的小分子CDK4/6激酶抑制劑，使CDK4/6與Cyclin D組成的復合物不能磷酸化下游Rb蛋白，阻止細胞由G1期進入S期，從而發揮抑制細胞增殖和抗腫瘤的作用。蘋果酸法米替尼膠囊是恒瑞醫藥自主研發的小分子多靶點酪氨酸激酶抑制劑，對多種受體酪氨酸激酶有很好的抑制活性。兩藥單藥的前期臨床研究顯示其在晚期實體瘤患者中具有良好的安全性和耐受性及一定的療效，且兩藥聯用在ER+/HER2-乳腺癌T47D移植瘤模型、結腸癌COLO205、HT-29移植瘤模型中均可增強單藥的抗腫瘤療效，并對動物體重無明顯影響。

研究表明，CDK4/6抑制劑聯合VEGFR抑制劑治療晚期癌癥或可成為一種更有效的治療手段，目前國內尚無該治療方案得以應用，兩藥聯用可有效緩解低有效率和耐藥性等亟待解決的臨床需求，為廣大的腫瘤患者提供更多的選擇。