ASCO 2020：Pyrotinib最新研究進展一覽

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導語：我們來一起看看Pyrotinib這款“神藥”的前沿研究進展吧。

2018年9月12日，江蘇恒瑞股份有限公司在京舉辦新藥Pyrotinib（吡咯替尼，商品名：艾瑞妮）的新聞發布會，宣布Pyrotinib正式上市。Pyrotinib (SHR-1258) 是一種不可逆的泛ErbB受體酪氨酸激酶抑制劑，可同時作用于HER1、HER2、HER4，這也是中國實體腫瘤中第一個基于II期的臨床研究結果批準上市的抗腫瘤藥物。

江蘇恒瑞醫藥股份有限公司成立于1970年，原名連云港制藥廠，是集科研、生產和銷售為一體的大型醫藥上市企業，總部位于江蘇省連云港市，是目前國內最大的抗腫瘤藥物的研究和生產基地。據江蘇恒瑞醫藥股份有限公司董事長周云曙透露，Pyrotinib的前期研發費用近4億元人民幣，由于其具有明顯的臨床價值，被納入優先審評品種名單，并且獲得有條件批準上市資格。

在今年ASCO大會上，關于Pyrotinib研究有了更新報道，我們來一起看看這款“神藥”的前沿研究進展吧。

具有臨床優勢，國內藥物PFS最長

研究者指出，在Pyrotinib的注冊II期臨床試驗中，Pyrotinib聯合卡培他濱的方案，治療晚期乳腺癌，研究者評估的中位無進展生存期（PFS）長達18.1個月。作為Pyrotinib I、II期臨床試驗的PI單位，中國醫學科學院附屬腫瘤醫院徐兵河主任指出，Pyrotinib相對傳統抗HER2藥物，具有全面阻斷、強效抑制的兩大優勢，這也決定了其確切的臨床獲益。

全面阻斷：Pyrotinib直接作用在胞內酪氨酸激酶區，全面阻斷HER家族同/異源二聚體下游通路。此外，對曲妥珠單抗耐藥的患者，Pyrotinib仍可能有效。

徐兵河教授：Pyrotini（吡咯替尼）或拉帕替尼聯合卡培他濱治療HER2⁺轉移性乳腺癌

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在2020 ASCO大會的乳腺癌專場中，中國抗癌協會（CACA）腫瘤藥物臨床研究專委會主任委員、中國醫學科學院腫瘤醫院徐兵河教授牽頭的一項III期隨機對照試驗PHOEBE（吡咯替尼或拉帕替尼聯合卡培他濱用于HER2+轉移性乳腺癌，摘要號：1003）入選口頭報告，III期試驗納入276例患者，研究組和對照組分別有134例與133例患者。研究預設了中期分析，如果無進展事件數達到60%且P≤0.0066，可證實研究組優于對照組。

試驗進行到2020年3月時，無進展事件數就已達到68%，高于預設的60%。中期分析發現研究組患者中位PFS為12.5個月，對照組僅6.8個月，P＜0.0001，達成預設目標。獨立評審委員會（IRC）進行盲態評估后認為結果真實可信，達到了研究主要終點。

同時，亞組分析發現，在曲妥珠單抗耐藥患者中，研究組與對照組的中位PFS為12.5個月vs.6.9個月；非耐藥患者，中位PFS為12.5個月vs. 5.6個月。可見，無論是總體分析還是亞組分析，吡咯替尼均優效于拉帕替尼。

次要研究終點也令人欣喜：客觀緩解率（ORR，67.2%vs.51.5%）、臨床獲益率（CBR，73.1%vs.59.1%）、中位緩解時間（DoR，11.1個月vs.7.0個月）等指標均顯著改善。中位隨訪9.9個月時，對照組有15.2%患者死亡，研究組僅有7.5%。由于尚未達到中位死亡事件數，總生存（OS）數據暫不成熟，需要進一步隨訪。不過從91.3%vs. 77.4%的1年OS率來看，研究組優勢相當顯著。

Pyrotinib or lapatinib plus capecitabine for HER2⁺ metastatic breast cancer (PHOEBE): A randomized phase III trial

關于吡咯替尼的安全性，研究發現主要3級不良事件（AE）是腹瀉，沒有4/5級AE。腹瀉特點是發生早、嚴重程度低、持續時間短，一般可較快恢復，很少導致治療中斷。

通過以上研究數據可得出3點結論：第一，吡咯替尼+卡培他濱對比拉帕替尼+卡培他濱，前者療效顯著更優，可成為標準二線治療方案；第二，吡咯替尼副作用可控，主要AE是腹瀉；第三，沒有發現新的AE，與II期試驗結果一致。

吡咯替尼聯合卡培他濱治療HER2陽性、曲妥珠單抗耐藥的轉移性乳腺癌

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曲妥珠單抗是應用最廣泛的抗HER2藥物，用于治療HER2陽性乳腺癌患者(包括新輔助治療和轉移治療)；然而，耐藥是不可避免的。ASCO大會上發布了一項三個隨機對照試驗的匯總分析（pooled analysis），旨在探索吡咯替尼聯合卡培他濱在對HER2陽性、曲妥珠單抗耐藥的復發或轉移性乳腺癌患者中的療效。

數據來源于三個隨機對照試驗，包括II期(NCT02422199)和PHOEBE Ⅲ期(NCT03080805)吡咯替尼加卡培他濱與拉帕替尼加卡培他濱的比較，以及PHENIX Ⅲ期(NCT02973737)吡咯替尼加卡培他濱與安慰劑加卡培他濱的比較。對納入的曲妥珠單抗治療耐藥的患者分析，39例患者在輔助曲妥珠單抗治療后6個月內復發，57例患者在曲妥珠單抗治療轉移性疾病后3個月內出現進展。

研究結果顯示：在三項研究的匯總分析中，63名患者接受了吡咯替尼加卡培他濱治療。其中28名患者(44.4%)疾病進展或死亡。PFS為12.4個月(95% CI, 6.9至未達)。40名患者(63.5% [95% CI, 50.4%至75.3%])達到了客觀緩解，中位DoR為11.1個月(95% CI, 6.9至未達到)。

在涉及II期和PHOEBE III期的合并分析中，43名患者接受了吡咯替尼加卡培他濱治療，33名患者接受了拉帕替尼加卡培他濱治療。兩組疾病進展或死亡的患者分別為18例（41.9%）和17例（51.5%）。吡咯替尼加卡培他濱與拉帕替尼加卡培他濱相比，PFS往往會更長(中位數為12.4個月[95% CI, 6.9至未達]vs. 6.9個月[95% CI, 5.5至未達]；風險比，0.62 [95% CI, 0.31至1.24]; p = 0.0864)。吡咯替尼加卡培他濱的客觀有效率為67.4% (95% CI, 51.5%至80.9%)，而拉帕替尼加卡培他濱的客觀有效率為54.5% (95% CI, 36.4%至71.9%)。中位DoR估計值分別為11.1個月(95% CI,，6.9至未達到)vs.未達到(95% CI, 4.2個月至未達到)。

研究結論認為，吡咯替尼聯合卡培他濱在HER2陽性、曲妥珠單抗耐藥的復發或轉移性乳腺癌患者中顯示出良好的療效。這種聯合治療可能是耐藥患者的一種治療選擇。

吡咯替尼在激活HER2改變的NSCLC和其他晚期實體腫瘤中的安全性和有效性

ASCO大會上來自美國紀念斯隆凱特琳癌癥中心鮑勃教授研究了吡咯替尼在非小細胞肺癌(NSCLC)和其他實體腫瘤患者中的安全性和有效性。

該研究共納入62名患者。中位年齡67歲(范圍40-86歲)，61%為女性，既往系統性治療的中位線數為3(范圍1-11線)。研究未發現與治療相關的死亡。最常見的不良事件是腹瀉(96.8%)、惡心(82.3%)和嘔吐(41.9%)。唯一的3級治療相關毒性是腹瀉(24.2%)。采取預防性抗腹瀉治療，可以促進吡咯替尼的繼續使用。截止2020年1月13日，24例HER2突變的NSCLC患者(20例，即65%的A775_G776insYVMA突變患者)和18例HER2突變或擴增的實體瘤患者進行了第2周期影像學檢查，完成了腫瘤反應的評估。ORR為19% (8/42，95% CI 7%至31%)；確認的緩解包括HER2突變型NSCLC的完全緩解(CR)和部分緩解(PR)各3例，HER2擴增型膽管癌、卵巢癌、子宮內膜癌和唾液腺癌的部分緩解(PR)各4例。7例患者病情穩定。中位無進展生存期為5.4個月(95% CI 4.4個月至7.3個月)。

由此可見，吡咯替尼在多線難治的HER2突變型NSCLC患者中顯示出可控的安全性和令人鼓舞的療效。此外，它是首個在HER2擴增型膽道、卵巢、子宮內膜和唾液腺癌患者中產生持久反應的TKI。

參考文獻：

1.Pyrotinib or lapatinib plus capecitabine for HER2+ metastatic breast cancer (PHOEBE): A randomized phase III trial.

2.Pyrotinib plus capecitabine for HER2-positive, trastuzumab-resistant metastatic breast cancer: a pooled analysis of three randomized controlled trials.

Safety and efficacy of Pyrotinib in patients with NSCLC and other advanced solid tumors with activating HER2 alterations: A phase I basket trial.