全球早期蛋白降解項目全景：逾55個靶點 十余款療法一年內(nèi)進臨床

近年來，靶向蛋白降解是新藥研發(fā)的熱點領域，可以用于靶向此前不可成藥的靶點，通過降解與疾病相關的蛋白治療多種疾病，解決傳統(tǒng)小分子或生物大分子無法解決的難題。

小分子靶向蛋白降解藥物（TPDs）諸如蛋白降解靶向嵌合體（PROTACs）、CRBN E3連接酶調(diào)節(jié)劑（CELMoDs）、分子膠等，被設計用于靶向疾病相關的細胞內(nèi)蛋白，通過將其傳輸?shù)椒核?蛋白酶體系統(tǒng)進行降解。這些靶向蛋白降解藥物具有許多優(yōu)點，包括其催化機制、細胞內(nèi)滲透性和靶向多種蛋白的潛力。

有許多全球公司正在開發(fā)的蛋白降解藥物處于臨床前階段，有望在1-2年內(nèi)提交新藥臨床試驗（IND）申請，將藥物推進早期臨床試驗階段。其中包括Arvinas、Kymera和C4 Therapeutics等。Arvinas計劃在2023年結束之前為四款臨床前藥物遞交IND申請。C4 Therapeutics計劃在今年4月的AACR會議上展示3種蛋白降解藥物的臨床前數(shù)據(jù)，預計到2022年底至少將其中2種藥物推入臨床試驗階段。

根據(jù)公開信息不完全統(tǒng)計，截至2022年3月25日，全球共有臨床前階段蛋白降解藥物108個（不包括中國公司，下同），其中至少有6家公司開發(fā)的18個靶向蛋白降解藥物在2022年或2023年會有重要的里程碑。下面將對這6家公司的18個臨床前蛋白降解藥物進行詳細介紹。

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Arvinas

Arvinas目前擁有多個處于臨床前開發(fā)階段的蛋白降解藥物。公司預計到2023年底，將會提交4個候選藥物的IND申請。公布公開信息的11款臨床前藥物中8個與實體瘤和血液癌癥有關。另外3個藥物主要針對神經(jīng)退行性疾病。對于神經(jīng)退行性疾病，Arvinas設計的蛋白降解藥物具有易于口服給藥、穿過血腦屏障和進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的特性。該公司已經(jīng)證明其針對帕金森病的蛋白降解藥物——α突觸核蛋白靶向PROTAC可以在小鼠模型中產(chǎn)生效果。候選藥物“mHTT靶向PROTAC”旨在通過選擇性地靶向和降解突變的亨廷頓蛋白來治療亨廷頓舞蹈病。候選藥物“tau靶向PROTAC”主要針對阿爾茨海默病。

A2A Pharmaceuticals

A2A Pharmaceuticals專注于開發(fā)腫瘤、耐藥性細菌感染和其他危及生命的疾病的新型藥物。該公司的SCULPT技術是一種基于片段的重新設計，能夠?qū)⑷斯ぶ悄芙Y合到藥物發(fā)現(xiàn)過程中的技術。SCULPT技術結合基于蛋白質(zhì)-配體相互作用預測以及深度學習算法，用于結構-活性關系分析和新化學實體的創(chuàng)建。A2A的候選藥物A2A-O-03正在進行臨床前的早期開發(fā)，針對KRAS突變的癌癥，公司計劃在2023年上半年提交IND申請。

C4 Therapeutics

C4 Therapeutics的TORPEDO平臺結合了強大的化學引擎、專有的測試技術、高通量篩選和預測模型，可高效地發(fā)現(xiàn)和設計高質(zhì)量的候選藥物，專注于新型蛋白降解療法藥物的開發(fā)。C4 Therapeutics將在2022年4月的美國癌癥研究協(xié)會（AACR）會議上展示三種蛋白降解藥物的臨床前數(shù)據(jù)。該公司預計到今年年底，至少將其中兩種藥物推進臨床試驗，并完成第三種藥物支持IND的研究。

CFT-8634靶向BRD9，目前正在開發(fā)針對滑膜肉瘤和實體瘤的治療。今年3月，CFT-8634被美國FDA授予治療滑膜肉瘤的孤兒藥資格。該藥物的IND申請在2月底獲得許可，預計在今年上半年開始針對滑膜肉瘤患者的1期臨床試驗。CFT-1946是BRAF V600X突變體的選擇性蛋白降解藥物，預計將于2022年下半年提交IND申請，并開始1期試驗。CFT-8919是一種高效、高選擇性的口服EGFR L858R蛋白降解藥物，2021年的臨床前試驗表明，這種蛋白降解藥物具有克服耐藥突變的潛力，預計將在2022年底完成支持IND的研究。

Kymera Therapeutics

Kymera Therapeutics開發(fā)的靶向MDM2的蛋白降解藥物KT-253在臨床前實驗中，已經(jīng)表現(xiàn)出優(yōu)于MDM2小分子抑制劑的活性，能夠穩(wěn)定p53的水平，并且導致癌細胞的死亡。通常MDM2小分子抑制劑的使用會導致細胞通過反饋通路，生成更多的MDM2蛋白，導致小分子抑制劑失效。而KT-253由于靶向降解MDM2蛋白，可以克服這一反饋通路的影響。在動物模型中，單劑KT-253治療可以導致持久的腫瘤消退，這一蛋白降解藥物具有治療多種血液癌癥和實體瘤的潛力。Kymera Therapeutics計劃在2022年中遞交KT-253的IND申請。

Monte Rosa Therapeutics

Monte Rosa Therapeutics的藥物發(fā)現(xiàn)平臺，將專有的小分子蛋白降解藥物化合物庫與內(nèi)部的蛋白質(zhì)組學、結構生物學、基于機器學習的靶點篩選技術和計算化學相結合，用于預測和獲得蛋白質(zhì)降解劑圖譜。Monte Rosa Therapeutics開發(fā)的蛋白降解藥物，旨在改善細胞滲透性、生物利用度和中樞神經(jīng)系統(tǒng)穿透力。MRT-2359是一種分子膠，靶向GSPT1，用于治療肺癌、B細胞淋巴瘤、乳腺癌和卵巢癌等多種癌癥。Monte Rosa Therapeutics預計在2022年中提交主導項目蛋白降解藥物MRT-2359的IND申請。

Prelude Therapeutics

Prelude Therapeutics專注于發(fā)現(xiàn)和開發(fā)靶向關鍵癌細胞通路的小分子療法，用于治療具有未滿足臨床需求的癌癥。Prelude Therapeutics正在開發(fā)一系列針對SMARCA2的蛋白降解藥物。開發(fā)靶向SMARCA2/4亞基降解劑的研究證明在降解SMARCA2/4的同時，SWI/SNF復合體的其它亞基也同時得到清除。這一結果強調(diào)了選擇最容易被降解的亞基進行靶向，從而導致整個復合體降解這一開發(fā)策略的可行性。當前PreludeTherapeutics正在研究多種高選擇性和有效性的SMARCA2降解項目，包括PRT-SCA2，并計劃在2022年下半年遞交IND申請，預計針對非鱗狀非小細胞肺癌（NSCLC）的1期臨床試驗將于2023年開始。

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