信迪利單抗出海失敗后 信達生物火速押注禮來兩款新藥 盤點那些年與信達牽手的企業

文：rainbow

信迪利單抗出海闖關失敗后，信達生物火速買下禮來的兩款抗癌藥。

3月28日，信達醫藥和禮來共同宣布就以下事項達成協議：1）禮來授予信達生物在中國大陸進口、銷售、推廣和分銷VEGFR-2單抗希冉擇（雷莫西尤單抗）和RET抑制劑Retsevmo（塞普替尼）獲批后獨家商業化權利；2）禮來授予信達生物享有BTK抑制劑pirtobrutinib未來在中國大陸商業化權利的優先談判權。

根據協議安排，待雷莫西尤單抗肝癌適應癥以及塞普替尼非小細胞肺癌適應癥獲批后，信達生物將支付禮來總計4500萬美元的首付款。未來，信達生物將會全權負責這兩款產品的定價、進口、營銷、分銷和銷售推廣；禮來僅負責產品生產、供應、監管注冊。

此前（3月19日），雷莫西尤單抗二線治療胃癌/胃食管交界處癌已在國內獲批。而協議中提及的雷莫西尤單抗肝癌適應癥以及塞普替尼非小細胞肺癌適應癥的上市申請都已于2021年下半年提交。

其實，禮來一直以來都是信達生物最主要的合作方。早在2015年3月，信達就與禮來達成首次合作，此次是信達與禮來的第五次合作，且合作交易已超過25億美元——

2015年3月20日，信達生物將中國以外的PD-1 mAb授權給禮來，在中國共同開發3個mAb（預付款5600萬美元，潛在里程碑付款大于4億美元）；

2015年10月12日，信達生物獲得了中國以外地區的權利，并從禮來獲得了額外3種PD-1雙特異性mAb的中國權利（潛在里程碑付款大于10億美元，禮來于2017年底返還了PD-1中國以外的權利）；

2019年8月22日，信達生物與禮來簽署合作協議，在中國開發和商業化一種新型糖尿病藥物；

2020年8月18日，信達向禮來外包PD-1 mAb中國以外的權利（預付款2億美元，潛在里程碑付款8.25億美元）。

根據信達生物與禮來歷年來的合作發現，雙方針對信達生物主打產品PD-1抗體信迪利單抗注射液（商品名：達伯舒）的合作最多。目前該藥已在國內獲批四種適應癥，并均被納入國家醫保，具體包括：①用于治療至少經過二線系統化療的復發或難治性經典型霍奇金淋巴瘤；②聯合培美曲塞和鉑類化療用于EGFR或ALK陰性的晚期非鱗狀NSCLC的一線治療；③聯合吉西他濱和鉑類化療適用于不可手術切除的局部晚期或轉移性鱗狀NSCLC的一線治療；④聯合達攸同®（貝伐珠單抗注射液）用于肝細胞癌的一線治療。

不過對于合作伙伴禮來而言，由于信迪利單抗的出海并不順利，未來是否能夠獲益還需等待很長一段時間才能驗證。一周前（3月24日），禮來宣布收到FDA發出的關于信迪利單抗的完整回復函（CRL）。FDA表示，以目前的數據情況，無法批準信迪利單抗在美上市。FDA建議補充頭對頭標準療法（即K藥）、 以總生存期（OS）為主要終點的非劣效、全球多中心III期臨床之后，再給予批準。【相關閱讀：官宣！信達PD-1被FDA拒絕批準！還有哪些國產PD-1排隊出海？】

除禮來之外，信達生物的產品管線中還有多款與其他企業合作開發的待選藥物——

信達生物產品管線（圖源：信達生物官網）

合作企業：馴鹿醫療

合作產品：靶向BCMA的CAR-T產品IBI326

2021年12月13日，信達生物制藥集團與馴鹿醫療共同宣布：在2021年第63屆美國血液學會（ASH）年會上以口頭報告形式展示了共同開發的靶向BMCA CAR-T療法IBI-326的最新 I/II 期注冊性臨床研究結果。

BI-326是信達生物公開的第一個在研的CAR-T。2021年2月，IBI326獲得CDE“突破性治療藥物”認定，用于治療復發/難治性多發性骨髓瘤。

合作企業：新合生物

合作產品：信迪利單抗/新抗原疫苗NEO_PLIN2101聯合療法

2021年10月28日，信達生物與新合生物達成戰略合作，根據合作協議，信達生物將與新合生物建立臨床研究合作伙伴關系，評估信達生物的信迪利單抗和新合生物的NEO_PLIN2101（一種“量身定制”型個性化新抗原疫苗）聯合用藥在腫瘤受試者中的安全性、藥代動力學、藥效學和初步療效，共同推進針對實體腫瘤聯合免疫療法的開發。

合作企業：勁方醫藥

合作產品：KRAS G12C抑制劑GFH925

2021年9月2日，信達生物宣布與勁方醫藥達成授權協議，獲得后者KRASG12C抑制劑GFH925在中國(包括中國大陸、香港、澳門及臺灣)的全球獨家開發和商業化權利，并擁有全球開發和商業化權益的選擇權。根據協議，信達生物將負責GFH925在中國的臨床開發及商業化，并保留中國以外地區開發和商業化權益的選擇權。待該候選藥物獲批上市后，信達生物負責GFH925的全國商業推廣。勁方醫藥則繼續在全國范圍內，負責臨床開發以及商業化階段的藥物生產。

根據合作協議，信達生物為此支付了2200萬美元的首付款，后續將有不超過5000萬美元的里程碑付款。

合作企業：亞盛醫藥

合作產品：BCR-ABL抑制劑耐立克®、 Bcl-2抑制劑Lisaftoclax

2021年7 月 14 日，信達生物和亞盛醫藥共同宣布達成戰略合作。合作涉及 BCR-ABL 抑制劑奧雷巴替尼（商品名：耐立克®）、Bcl-2 抑制劑 Lisaftoclax（APG-2575），信達還對亞盛進行了股權投資。

具體而言， 奧雷巴替尼（信達代號：IBI-348）獲批后，信達和亞盛將在中國市場進行共同商業化推廣，并按照 1:1對來自共同推廣部分的利潤進行分成。合作首付款3000萬美元，里程碑付款累計不超過 1.15 億美元。

此外，股權投資方面，信達生物按每股44.0港幣認購亞盛醫藥價值5000萬美元的普通股；并獲亞盛醫藥股權認購權證，有權于未來兩年內以每股57.2港幣的價格認購亞盛醫藥價值 5000萬美元的普通股。

合作企業：來凱醫藥

合作產品：信迪利單抗/泛AKT激酶抑制劑新藥afuresertib聯合療法

2021年7月6日，信達生物與來凱醫藥簽署合作協議，就信迪利單抗注射液與泛AKT激酶抑制劑afuresertib（LAE002）針對多種實體瘤的聯合治療展開臨床研究。該目的是評估兩個藥物聯合使用，在PD-1或PD-L1抑制劑難治性及短期耐藥的多種實體瘤患者中的安全性、藥代動力學、藥效學和初步療效。

合作企業：葆元醫藥

合作產品：taletrectinib

2021年6月1日，信達生物制藥與葆元醫藥共同宣布：信達生物作為獨家合作伙伴與葆元醫藥在大中華區（包括中國大陸、香港、澳門及臺灣）共同開發和商業化葆元醫藥的主要候選藥物taletrectinib，taletrectinib是一款下一代靶向ROS1和NTRK的酪氨酸激酶抑制劑。

根據協議條款， 信達生物將作為獨家合作伙伴獲得taletrectinib在大中華區與葆元醫藥共同開發和商業化權利。葆元醫藥將繼續負責中國大陸地區的taletrectinib的臨床開發和注冊報批，以及大中華地區的臨床生產和商業化生產。信達生物有權在香港、澳門和臺灣地區共同開發taletrectinib和負責注冊報批。

與此同時，葆元醫藥將獲得總額可達1.89億美元的先期付款及開發費用資助和潛在里程碑付款，以及基于taletrectinib在大中華區年度凈銷售額的特許權使用費。

合作企業：羅氏

合作產品：2:1雙特異性T細胞抗體和通用型CAR-T平臺

2020年6月9日，信達生物的全資附屬公司Innovent Biologics (HK) Limited與羅氏達成戰略合作，雙方主要聚焦于研究、臨床開發和商業化多個雙特異性抗體和細胞治療產品，這些產品將直接用于血液腫瘤和實體腫瘤治療。

根據該協議條款，Innovent HK將為其非獨家使用羅氏某些技術發現和開發2：1雙特異性T細胞抗體（TCB）和通用型CAR-T平臺支付首付款、開發和商業化里程碑付款以及產品銷售提成。Innovent HK將研發、生產和商業化這些產品。

羅氏對每個產品在中國以外地區的開發和商業化權益保留回購選擇權。如羅氏行使其全部選擇權，則將向Innovent HK支付總計1.4億美元款項。以及所有產品如果均成功開發及商業化，支付產品開發、獲批和銷售等總計約19.6億美元的里程碑款項，此外還將支付每個產品兩位數比例的銷售提成。

合作企業：安德森癌癥中心

合作產品：信迪利單抗

2020年5月12日，信達生物和德克薩斯州大學MD Anderson癌癥中心共同宣布開展一項戰略合作，雙方將在美國聯合開發抗PD-1單克隆抗體達伯舒（信迪利單抗注射液）用于治療多種罕見癌癥。依靠MD Anderson癌癥中心在罕見癌癥領域豐富的臨床試驗經驗，信迪利單抗有望獲得多個美國食品藥品監督管理局批準的罕見癌癥適應癥。此外，信達生物也將獨立負責信迪利單抗其他高發癌癥適應癥的上市申請工作。

合作企業：Alector

合作產品：SIRP-alpha抗體

2020年3月26日，信達生物和Alector達成合作，信達生物獲得Alector用于治療腫瘤的新型抗SIRP-alpha抗體（Alector研發代號：AL008）在中國（含香港、澳門和臺灣）開發和商業化的權益。

根據協議條款，信達生物將主導AL008在中國的開發和商業化，包括產品生產，Alector將主導AL008在國外的開發，具體財務條款未披露。

合作企業：圣諾制藥

合作產品：信迪利單抗/RNAi候選藥物STP705聯合療法

2020年1月，信達生物與圣諾制藥達成戰略合作，在美國共同開展利用信達生物制藥的PD-1抗體藥物達伯舒®（信迪利單抗注射液）和圣諾制藥的RNAi候選藥物STP705 （科特拉尼注射劑）聯合治療腫瘤（如肝細胞癌和膽管癌等）的臨床研究。

合作企業：Incyte

合作產品：pemigatinib、itacitinib及parsaclisib

2018年12月，信達生物與美國Incyte公司達成戰略合作和獨家授權許可協議，推進pemigatinib（FGFR1/2/3抑制劑）、itacitinib（JAK1抑制劑）及parsaclisib（PI3Kδ抑制劑）的單藥或聯合治療在中國大陸及香港、澳門和臺灣地區的臨床開發與商業化。

根據合作協議的規定，信達生物將先支付Incyte公司4000萬美元的首付款，預計2019年信達生物在中國首次遞交新藥申請后還將支付2000萬美元作為第二筆現金付款給Incyte。此外，Incyte將有資格獲得高達1.29億美元的潛在開發里程碑付款，以及高達2.025億美元的潛在商業里程碑付款。

合作企業：和黃醫藥

合作產品：信迪利單抗/呋喹替尼聯合療法、信迪利單抗/索凡替尼聯合療法

2018年11月，信達生物與和黃中國醫藥科技（Chi-Med）旗下的創新藥物研發平臺和記黃埔醫藥達成全球臨床合作，評估信達生物PD-1單抗信迪利單抗與和記黃埔醫藥小分子抑制劑呋喹替尼聯合治療實體瘤患者的安全性和耐受性。根據協議條款，信達生物與和記黃埔醫藥將在中國和美國對實體瘤中未滿足的臨床需求進行共同探索和開發。

2019年10月，兩家公司再次宣布進一步拓展雙方的全球臨床合作，共同評估信迪利單抗與索凡替尼聯合治療晚期實體瘤患者的安全性和有效性。索凡替尼是和記黃埔醫藥旗下一款新型血管內皮生長因子受體（VEGFR）及成纖維細胞生長因子受體1（FGFR1）抑制劑，同時抑制集落刺激因子-1受體（CSF-1R）。

合作企業：盛諾基醫藥

合作產品：信迪利單抗/SNG1005聯合療法

2019年8月，信達生物宣布與盛諾基醫藥達成一項臨床研究合作，將在中國啟動評估SNG1005和信迪利單抗注射液聯合用藥的臨床開發，擬開發的適應癥為晚期癌癥。SNG1005是盛諾基醫藥從中國境外引進的一款產品，由紫杉醇分子與經特殊設計的氨基酸短肽偶聯得到。

合作企業：微芯生物

合作產品：信迪利單抗/西達本胺聯合療法

2019年2月，信達生物與微芯生物達成一項臨床研究合作，評估微芯生物亞型選擇性組蛋白去乙酰化酶（HDAC）選擇性抑制劑西達本胺與信迪利單抗注射液和重組抗VEGF人源化單克隆抗體注射液（IBI305）聯合治療晚期結直腸癌患者的安全性和耐受性。晚期結直腸癌患者的治療存在顯著的未滿足的臨床需求，不同靶向作用機制藥物的合理組合應用，可能是滿足此類臨床需求的一個重要途徑。

合作企業：Adimab

合作產品：Adimab的抗體發現和優化平臺、免疫球蛋白（IgGs）

信達生物與美國Adimab公司最早在2013年達成合作，利用Adimab的抗體發現和優化平臺針對信達生物選定的靶點開發出治療抗體。若開發成功，信達生物將負責在中國進行商業化，Adimab將負責在美國、歐洲和日本地區進行商業化。

2016年6月，雙方又就雙特異性抗體開發擴大戰略合作伙伴關系。根據合作協議，未來3年里，Adimab將利用其專有的、基于酵母開發平臺來生產免疫球蛋白（IgGs）和信達生物篩選的多種靶點的雙特異性抗體產品，信達生物則保留這些治療產品在全球商業化的權利。