致死率100% 這一百年頑疾能夠迎來創新療法的曙光嗎？

明日，美國FDA將召集外部專家委員會，討論Amylyx公司在研療法AMX0035治療肌萎縮側索硬化（ALS）患者的臨床試驗數據，是否支持它獲得監管批準上市。這款在研療法受到業界和ALS患者群體的廣泛關注，因為ALS疾病領域目前只有兩款FDA批準的療法，而且它們不能顯著改變疾病進程。對于這種致死率100%的疾病，患者急切需要創新治療選擇。

提到ALS，讀者們可能聽說過“冰桶挑戰”，這一曾經風靡社交媒體的募捐活動，引發了人們對ALS（又名漸凍人癥）的關注。著名物理學家霍金教授曾經在漫長歲月中與ALS勇敢斗爭。這種疾病的患者大腦和脊柱的運動神經元會不斷死亡，導致患者的肌肉無力和癱瘓，從無法行走到無法說話、吞咽、呼吸。ALS患者在確診后平均壽命只有四年。

雖然ALS早在150多年前就被發現，但是它的發病原因仍然沒有得到完全的澄清，基因突變與約10%的患者相關，環境因素也被認為起到了重要作用。由于發病機理不明，這給開發具有針對性的療法增添了挑戰。

Amylyx公司的AMX0035源于兩名大學生約書亞·科恩（Joshua Cohen）和賈斯汀·克萊（Justin Klee）先生在大學宿舍中的思考。他們的想法是，雖然因為神經系統的復雜性，科學家們還無法確認導致神經細胞死亡的根本原因，但是既然神經細胞的死亡與疾病的臨床進展相關，能不能找出一種方法來延緩神經細胞的死亡過程？

AMX0035因此而誕生，它包含兩種成分——苯丁酸鈉（sodium phenylbutrate）和?；撬岫迹╰aurursodiol）。在神經退行性疾病中，神經細胞中線粒體和內質網經常會出現異常。線粒體是細胞的“能量中心“，而內質網則是生產多種蛋白的“廠房”，這兩類細胞器的失常會導致蛋白折疊錯誤，能量代謝異常等問題，引起神經細胞的死亡。Amylyx公司的設想是，通過這兩種藥物改善細胞內線粒體和內質網的健康狀態，從而延緩神經細胞的死亡。它們的優點是已經獲得FDA的批準治療其它疾病，因此擁有經過確認的安全性。Amylyx公司最初成立時，兩名聯合創始人只有21和22歲。

在2期臨床試驗中，接受AMX0035治療的患者在24周之后，使用綜合衡量ALS患者日常功能的ALSFRS-R評分，與安慰劑組相比，平均評分下降幅度顯著減少。這項研究已經在《新英格蘭醫學雜志》上發表?！凹词故莾蓚€點的評分變化，對患者的日常生活來說也是重大的改變，”這項臨床研究的負責人，麻省總醫院的Sabrina Paganoni博士說：“兩個點的差別意味著可以成功進食跟需要使用喂食管之間的區別，或者能夠走路和需要使用輪椅之間的區別?！?

此外，在長期隨訪研究中，AMX0035將患者死亡風險降低44%。Amylyx公司發布的新聞稿指出，這是首款在隨機對照臨床試驗中，同時在延長患者生命和改善患者運動功能方面提供獲益的ALS療法。去年年底，它的新藥申請獲得了美國FDA授予的優先審評資格。值得一提的是，Amylyx公司已經在開展一項驗證性3期臨床試驗，計劃在600名ALS患者檢驗AMX0035的效果，預計在2024年獲得試驗結果。

在AMX0035之外，據不完全統計，ALS研發管線中還有超過100種創新療法已經進入臨床開發階段。多款創新療法有望在2022年達到研發里程碑，其中包括Biohaven Pharmaceuticals公司髓過氧化物酶（MPO）抑制劑verdiperstat，它可以減少小膠質細胞激活，降低ALS患者的神經炎癥。Clene Nanomedicine開發的CNMAU-8是一款金納米晶體懸濁液，它具有神經保護和促進髓鞘再生的作用。Prilenia Therapeutics的S1R激動劑pridopidine也是一款多巴胺D2受體拮抗劑。它具有增強神經保護和神經可塑性等作用。這些療法有望在今年獲得2/3期臨床試驗結果。

此外，Wave Life Sciences的WVE-004是一款反義寡核苷酸（ASO）療法，用于治療C9orf72相關ALS。Eledon Pharmaceuticals的單克隆抗體AT-1501阻斷CD40配體介導的信號通路，可能改善肌肉功能并延緩疾病進展。這些療法有望今年獲得早期臨床試驗結果。

對于像ALS這樣成因復雜的神經系統疾病，人工智能可能通過利用基因測序數據和人類組織庫，在發現和驗證新靶標方面起到重要作用。比如，去年7月Verge Genomics公司與禮來公司達成研發合作，開發ALS創新療法。通過使用AI“無偏倚”（unbiased）的算法，該公司的技術平臺能夠在根據基因特征細分的患者群體中，提供與疾病因果機制相關的洞見，以發現復雜疾病的治療靶標。

近日，FDA在官網上公布了對AMX0035的審評文件，文件在指出AMX0035的2期臨床試驗數據一些不足之處的同時，也表示FDA擁有為具有顯著未竟醫療需求的嚴重疾病批準創新療法的“監管靈活性”（regulatory flexibility）。在明天的專家委員會會議上，與會專家不但將聽取Amylyx公司代表，FDA審評人員的報告，也將聆聽ALS患者的聲音。不管結果如何，ALS領域在近年來已經得到更多關注和研發投入，我們期待科學技術的進展和資本的助力早日為患者帶突破性療法，為“漸凍人”解凍。

參考資料：

[1] ‘I’m going to prove you wrong’: How a D.C. power couple used an ALS diagnosis to create a political juggernaut. Retrieved March 28, 2022, from https://www.statnews.com/2022/01/11/brian-wallach-sandra-abrevaya-als-advocacy/

[2] Scientists take key step toward unraveling the genetic roots of ALS in a pair of studies. Retrieved March 28, 2022, from https://www.statnews.com/2022/02/23/scientists-take-key-step-toward-unraveling-the-genetic-roots-of-als-in-a-pair-of-studies/

[3] UPDATED: Amylyx - and Hopeful ALS Community – Face Another Moment of Truth. Retrieved March 28, 2022, from https://www.biospace.com/article/amylyx-and-hopeful-als-community-face-another-moment-of-truth-/

[4] FDA review is critical of data on Amylyx ALS drug, but cites ‘regulatory flexibility’. Retrieved March 28, 2022, from https://www.statnews.com/2022/03/28/fda-review-is-critical-of-data-on-amylyx-als-drug-but-cites-regulatory-flexibility/

[5] An ALS therapy sets up a crucial test of the FDA’s independence. Retrieved March 28, 2022, from https://www.statnews.com/2022/03/22/amylyx-als-disease-therapy-tees-up-test-fda-independence/

[6] 當我們談論漸凍人癥，不止冰桶挑戰和霍金：2021年藥物研發及融資. Retrieved March 28, 2022, from https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzIzMTU0NTM5MA==&mid=2247509785&idx=1&sn=f49bbbd713cb7701831612cba928d33b&chksm=e8a06858dfd7e14efb1ff9b317cd892f9ca230ed6cd9bd2beb4749ea052ccc813f1b6f64bd6a#rd

[7] An ALS therapy sets up a crucial test of the FDA’s independence. Retrieved March 28, 2022, from https://www.statnews.com/2022/03/22/amylyx-als-disease-therapy-tees-up-test-fda-independence/

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