創新藥開發過程中 申辦方如何與CDE進行溝通？

文丨藥瘋

創新藥的開發，需要多學科的并肩作戰，需要經驗與創新的融會貫通，在這一過程中，如若能得到藥審中心審評老師的指導，無疑為雪中送炭。但，無論是從公平公正的角度考慮，還是從更好的推進藥物研發創新的角度出發，都需要對有限的審評資源進行合理的使用。基于此，國家藥審中心在數十年的工作中，已建立了適合當下的溝通模式；現，筆者根據自身項目經驗及對政策的學習，在此總結下申辦方在藥物開發的過程中，可以通過何種方式與CDE進行溝通，并希望能使更多的從業者從中有所獲益。

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國內創新藥“審評-溝通”歷史經驗

2009年，監管部門發布《特殊審批品種溝通交流工作機制實施細則》，細化了對特殊審批品種溝通交流的提出程序、資料準備、溝通時限、會議紀要等要求。

2012年，監管部門發布《藥品審評中心與注冊申請人溝通會議管理規范（試行）》，對藥審中心與申請人的溝通會議進行定義，明確召開溝通會議的適用情形、會議程序和要求等。

2013年，監管部門發布《國家食品藥品監督管理局關于深化藥品審評審批改革進一步鼓勵藥物創新的意見》，建立網絡電子溝通平臺，建立預約式交流機制，確保新藥研發機構與技術審評部門及時溝通，溝通成果書面記錄。

2015年，監管部門發布《關于藥品注冊審評審批若干政策的公告》，指出加強臨床試驗申請前及過程中審評人員與申請人的溝通交流，及時解決注冊申請和臨床試驗過程中的問題。藥審中心與申請人當面溝通，應當場形成會議紀要列明議定事項。

2016年，監管部門發布了《藥物研發與技術審評溝通交流管理辦法（試行）》。

2018年，監管部門發布《關于調整藥物臨床試驗審評審批程序的公告》和《關于發布藥物研發與技術審評溝通交流管理辦法的公告》。

2020年，監管部門發布《藥物研發與技術審評溝通交流管理辦法》，當前以該管理辦法為溝通交流的主要政策文件。

圖1.1 CDE發布《藥物研發與技術審評溝通交流管理辦法》

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美國新藥“審評-溝通”模式

美國對于創新藥在審評過程中的溝通方式，可從21 CFR IND部分sec.312.47中體現。2017年，FDA內部CDER和CBER聯合發布了藥物研發期間IND申辦者與FDA溝通交流的最佳實踐指南，詳細介紹了溝通交流的理念、溝通的范圍、尋求建議的類型等。

藥物研發的關鍵階段會議主要包括IND前、I期臨床結束（EOP1）、Ⅱ期臨床結束（EOP2）和NDA前會議。

? IND前

重點關注內容：理解藥物的作用機制、可能的研究設計、藥物早期開發；尤其是全新藥物、全新機制、計劃走505（b）（2）途徑，以及有著特殊研發過程的藥物等；當然，任何IND的申辦方都可以申請IND前會議。

? EOP1

重點關注內容：現有數據如何利于Ⅱ期臨床對照試驗設計的審評，同時討論藥物研發計劃相關內容；FDA尤其鼓勵治療危及生命和嚴重虛弱性疾病的藥物申請EOP1會議，特別是基于Ⅱ期臨床試驗批準或可能適合加速批準情況的。

? EOP2

重點關注內容：現有數據如何闡明藥物是否足夠安全、研究是否充分，如何充分指導Ⅲ期臨床研發計劃方案和設計的科學性；尤其鼓勵申辦方為新分子實體或已上市藥物的重大新用途申請召開EOP2會議；同樣，任何申辦方都可以申請EOP2會議。

? NDA前

重點關注內容：促進FDA審評人員了解計劃申報上市申請的格式和內容，旨在揭示重大問題、確定藥物安全性和有效性的研究、討論兒科試驗的情況以及統計分析方法或結果；尤其鼓勵申辦方為所有計劃申報上市的申請提出NDA前會議申請。

申辦方向FDA尋求溝通交流，內容可基于以下幾大方面：監管程序、臨床統計、安全性、臨床藥理藥動、非臨床藥效-藥代-毒理、質量可控、兒科試驗，等。而對于溝通會議，根據內容、階段、程度的不同，又可分為以下幾類會議。詳見下表。

表2.1 FDA溝通交流會議類型及內容

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《藥物研發與技術審評溝通交流管理辦法》重點要點

首先，該管理辦法的上位管理法為《中華人民共和國藥品管理法》和《藥品注冊管理辦法》；會議的溝通交流形式包括：面對面會議、視頻會議、電話會議或書面回復，鼓勵電話會議；會議類型分為I類、II類、III類，詳見下表，且不難看出，大多數會議類型集中于II類。PS：確定召開溝通交流會議的，I類會議一般安排在申請后30日內召開，II類會議一般安排在申請后60日內召開，III類會議一般安排在申請后75日內召開。

表3.1 溝通交流會議類型

會議前，根據管理辦法，藥品注冊專員應與項目管理人員進行充分協商，確認時間、地點、議程等信息。藥審中心參會人員應在溝通交流會議前對會議資料進行全面審評，并形成初步審評意見。

會議中，通常交流會議由藥審中心工作人員主持，依事先確定的會議議程進行，對會前提出的擬討論問題逐條進行討論，過程中提出新的會議資料、產生的發散性問題和臨時增加的新問題原則上不在溝通交流范圍內。一般情況下，溝通交流會議時間為60-90分鐘內。

會議后，會議紀要應按照《溝通交流會議紀要模板》要求撰寫，對雙方達成一致的，寫明共同觀點；雙方未達成一致的，分別寫明各自觀點。會議紀要最遲于會議結束后30日內定稿，鼓勵當場形成會議紀要。會議紀要由項目管理人員在定稿后2日內上傳至溝通交流系統，申請人可通過申請人之窗查閱。PS：申請人及其他參會人員未經許可，不得擅自錄音、錄像、拍照等。

表3.2 溝通交流會議資料

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小結

綜上，不難看出，我國對于藥品研發溝通交流會流程、內容、方式的探索，已嘗試了很多年，且借鑒了美國FDA很多已有經驗。但同時，也根據我國新藥研發的當前國情，對政策進行了調整。對于申辦方來說，當前已有非常完備的程序以在特定的研發時間點與審評員進行溝通，略不同的是，我國的溝通交流方式尚未進一步的細化，體系還有很大的提升空間。

實操過程中，根據以往項目經驗發現，申辦方尚需要摸索與審評員溝通的節奏和方式，以提升溝通的時效性，尤其是在有限的時間內使用電話溝通這種方式；另，申辦方的資料一定要總結到位，盡可能的做到能夠支持溝通交流所需即可，要有別于IND申報資料內容！

但同時也要注意，決不能對關鍵數據進行刻意隱瞞，避免審評員依據不完整的數據而做出錯誤的判斷和建議。總之，CDE給出了一條清晰的溝通路徑，申請人一定要充分利用，要對個性問題總結出共性解決方式，以利于更多項目的開展，并形成申請人項目開發的硬實力！

參考資料：

1.https://www.cde.org.cn/main/news/viewInfoCommon/b823ed10d547b1427a6906c6739fdf89

2.FDA官網

https://www.fda.gov/

3.國內藥品注冊溝通交流制度介紹與思考.

https://www.cnki.net/

4.美國藥品審評制度研究.

https://www.cnki.net/

5.CDE美國新藥臨床試驗期間溝通交流機制簡介與思考.

https://www.cnki.net/

6.《藥物研發與技術審評溝通交流管理辦法》.

https://www.cnki.net/

7.對藥物研發與技術審評溝通交流中常見統計學專業問題的探討.

https://www.cnki.net/