治療小細(xì)胞肺癌受挫 TIGIT抑制劑還有哪些機(jī)遇？

今日，羅氏（Roche）宣布，在研TIGIT抗體療法tiragolumab在治療廣泛期小細(xì)胞肺癌（ES-SCLC）患者的3期臨床試驗(yàn)中未達(dá)到試驗(yàn)主要終點(diǎn)。Tiragolumab是羅氏重點(diǎn)開發(fā)的下一代免疫檢查點(diǎn)抑制劑之一，而TIGIT是近年來(lái)新興的癌癥免疫靶點(diǎn)，得到默沙東、諾華、百濟(jì)神州、吉利德科學(xué)等多家公司的青睞。業(yè)界媒體Evaluate發(fā)表的文章表示，tiragolumab在小細(xì)胞肺癌中遭受的挫折，并不意味著羅氏的廣泛tiragolumab研發(fā)項(xiàng)目的終結(jié)，也不能代表阻斷TIGIT活性這一策略的失敗。今天這篇文章里，藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)將結(jié)合公開資料，與讀者分享TIGIT藥物開發(fā)的其它機(jī)會(huì)。

TIGIT的生物學(xué)作用

TIGIT的全稱是T細(xì)胞免疫球蛋白和ITIM結(jié)構(gòu)域蛋白（T cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains）。它是一種抑制性受體，在多種類型的T細(xì)胞表面表達(dá)。T細(xì)胞表面表達(dá)著許多種不同的激活性受體和抑制性受體，這些受體經(jīng)常兩兩配對(duì)，對(duì)T細(xì)胞的活性進(jìn)行微調(diào)。TIGIT和激活性受體CD226是一對(duì)，它們的共同配體是PVR（CD155）。TIGIT通過(guò)與CD226競(jìng)爭(zhēng)和PVR的結(jié)合，擾亂CD226的激活等機(jī)制，抑制T細(xì)胞的激活。TIGIT在多種癌癥類型的腫瘤浸潤(rùn)T細(xì)胞中高度表達(dá)。

▲TIGIT調(diào)節(jié)T細(xì)胞免疫反應(yīng)的機(jī)制（圖片來(lái)源：羅氏官網(wǎng)）

雖然TIGIT抑制劑作為單藥療法，在實(shí)驗(yàn)中并沒有表現(xiàn)出顯著的抗癌活性，但是已有的研究顯示，同時(shí)阻斷PD-1和TIGIT信號(hào)通路，能夠產(chǎn)生協(xié)同作用，增強(qiáng)腫瘤內(nèi)CD8陽(yáng)性T細(xì)胞的抗癌活性。

▲同時(shí)阻斷TIGIT和PD-1信號(hào)通路能夠增強(qiáng)CD8陽(yáng)性T細(xì)胞活性（圖片來(lái)源：參考資料[3]）

此外，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）上表達(dá)的TIGIT介導(dǎo)的信號(hào)通路增強(qiáng)Treg的免疫抑制活性。同時(shí)阻斷PD-1和TIGIT信號(hào)通路可能減弱Treg的免疫抑制功能，從另一個(gè)角度增強(qiáng)抗癌免疫活性。

圖片來(lái)源：參考資料[3]

基于這些理論基礎(chǔ)，多家公司已經(jīng)開發(fā)出靶向TIGIT的免疫療法，并且在臨床試驗(yàn)中檢驗(yàn)它們與免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)用，治療不同癌癥類型的療效。

TIGIT抑制劑組合療法的臨床表現(xiàn)

Evaluate的文章指出，tiragolumab用于治療ES-SCLC的3期臨床試驗(yàn)是羅氏全面擴(kuò)展tiragolumab臨床開發(fā)項(xiàng)目啟動(dòng)的多個(gè)臨床試驗(yàn)之一。不過(guò)在這項(xiàng)3期臨床試驗(yàn)啟動(dòng)之前，沒有tiragolumab在早期臨床試驗(yàn)中治療ES-SCLC患者的療效數(shù)據(jù)。

而在其它癌癥類型中，tiragolumab與免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)用，已經(jīng)獲得積極的早期臨床試驗(yàn)結(jié)果。比如，tiragolumab與抗PD-L1抗體阿替利珠單抗（atezolizumab）聯(lián)用，在一線治療PD-L1陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的2期臨床試驗(yàn)中獲得積極結(jié)果。在中位隨訪時(shí)間為2.5年時(shí)，與阿替利珠單抗單藥治療相比，tiragolumab/阿替利珠單抗組合使患者疾病進(jìn)展或死亡的風(fēng)險(xiǎn)降低了38%。

▲Tiragolumab的臨床數(shù)據(jù)，以及已啟動(dòng)的9項(xiàng)關(guān)鍵臨床試驗(yàn)（圖片來(lái)源：羅氏官網(wǎng)）

在PD-L1高表達(dá)（TPS≥50%）患者中，tiragolumab/阿替利珠單抗組合使患者疾病進(jìn)展或死亡的風(fēng)險(xiǎn)降低了71%。目前這一組合治療PD-L1高表達(dá)NSCLC患者的3期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，預(yù)計(jì)今年晚些時(shí)候獲得結(jié)果。

默沙東（MSD）公司開發(fā)的抗TIGIT抗體vibostolimab與抗PD-1抗體聯(lián)用，在治療NSCLC患者的早期臨床試驗(yàn)中也獲得了積極結(jié)果。該公司正在計(jì)劃開展后期臨床試驗(yàn)，在多種癌癥類型中檢驗(yàn)這一組合的功效。

▲TIGIT抑制劑vibostolimab簡(jiǎn)介（圖片來(lái)源：默沙東官網(wǎng)）

Arcus Biosciences公司開發(fā)的抗TIGIT單克隆抗體domvanalimab和AB308在治療NSCLC的早期臨床試驗(yàn)中與抗PD-1抗體zimberelimab聯(lián)用，表現(xiàn)出與zimberelimab單藥治療相比具有差異化的療效。吉利德科學(xué)近日與Arcus Biosciences公司達(dá)成7.25億美元合作，囊獲了這兩款抗TIGIT療法的研發(fā)權(quán)益。

▲Domvanalimab和AB308簡(jiǎn)介（圖片來(lái)源：Arcus公司官網(wǎng)）

TIGIT靶向療法研發(fā)管線

根據(jù)clinicaltrials.gov上的信息，目前有十余款靶向TIGIT的抗體療法在臨床試驗(yàn)中接受檢驗(yàn)，它們不但包括單克隆抗體，也包括雙特異性抗體。治療的癌癥種類不但包括多種實(shí)體瘤，還包括多發(fā)性骨髓瘤這樣的血液惡性腫瘤。

在抗PD-1、PD-L1和CTLA-4抑制劑獲批之后，開發(fā)下一代免疫檢查點(diǎn)抑制劑，進(jìn)一步增強(qiáng)癌癥免疫療法的作用和適用范圍，是免疫療法領(lǐng)域的重要研發(fā)方向之一。日前，百時(shí)美施貴寶公司的抗LAG-3抗體relatlimab獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，成為近10年來(lái)針對(duì)全新免疫檢查點(diǎn)蛋白獲批的首款創(chuàng)新癌癥免疫療法。TIGIT也是新一代免疫檢查點(diǎn)中最有希望的靶點(diǎn)之一，雖然在治療ES-SCLC方面遭受挫折，但是我們期待它在治療其它癌癥類型方面展現(xiàn)潛力。

參考資料：

[1] Roche provides update on phase III SKYSCRAPER-02 study in extensive-stage small cell lung cancer. Retrieved March 30, 2022, from https://www.roche.com/media/releases/med-cor-2022-03-30

[2] Roche’s Tigit fail poses a big question for Merck. Retrieved March 30, 2022, from https://www.evaluate.com/vantage/articles/news/trial-results/roches-tigit-fail-poses-big-question-merck

[3] Ge at al., (2021). TIGIT, the Next Step Towards Successful Combination Immune Checkpoint Therapy in Cancer. Front. Immunol., https://doi.org/10.3389/fimmu.2021.699895

[4] 羅氏年報(bào)：全面推進(jìn)TIGIT項(xiàng)目，多款新療法進(jìn)入臨床（附PPT）. Retrieved March 30, 2022, from https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzAwMDA5NTIxNQ==&mid=2650017571&idx=1&sn=66fa771ee24c6e0ba00105b704506e07&chksm=82ee89a3b59900b566c049f559454f3742d15257dd6caefa2beea3ef94a506b27891e57b2b43#rd

[5] 羅氏、吉利德科學(xué)等青睞，TIGIT為何成為癌癥免疫新興靶點(diǎn). Retrieved March 30, 2022, from https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzAwMDA5NTIxNQ==&mid=2649994751&idx=1&sn=efb6e0bd6be51c44d6e0f2e0cb021b50

▽關(guān)注【藥明康德】微信公眾號(hào)