攻克強直性脊柱炎 創新藥臨床研究有哪些新趨勢？

轉自 | 醫藥觀瀾

隨著白介素-17（IL-17）抑制劑和JAK抑制劑這兩種全新機制的藥物在強直性脊柱炎（AS）治療領域取得突破，這一疾病領域的新藥開發越發活躍，臨床研究也頻傳好消息。

過去幾個月，業界又迎來新進展。2021年12月，輝瑞（Pfizer）宣布，美國FDA已批準其口服小分子JAK抑制劑托法替尼（tofacitinib）的補充新藥申請，用于治療對一種或多種腫瘤壞死因子（TNF）阻滯劑反應不足或不耐受的活動性強直性脊柱炎成人患者。2022年1月，優時比（UCB）公布其抗IL-17A/F抗體bimekizumab的一項3期試驗積極中期分析結果，表明該新藥能有效改善活動性非放射學中軸型脊柱關節炎成人患者的臨床癥狀。這項試驗與該藥在強直性脊柱炎患者中開展的另一項試驗共同證明了bimekizumab在廣泛的脊柱關節炎患者中的治療潛力。

顯然，強直性脊柱炎這類疾病正受到業界的更多重視。作為脊柱關節炎的一種，AS因當下無法治愈，也被認為是一種“不死的癌癥”。那么，針對這一疾病目前有哪些創新療法在開發？這一疾病領域的新藥臨床研究面臨哪些挑戰？又有怎樣的未來研發趨勢?

強直性脊柱炎——“不死的癌癥”

強直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，簡寫：AS）是一種主要累及脊柱的慢性炎癥性關節炎，是中軸型脊柱關節炎（axial spondyloarthritis）的其中一種類型。該疾病主要導致關節和脊柱強直和畸形。之所以被稱為“強直”，是由于該疾病進展到晚期會使關節融合在一起，失去活動性，脊柱就像一根竹子一樣，難以彎曲，無法自由活動。

強直性脊柱炎引起的癥狀有很多，例如它會引起脊柱關節的嚴重炎癥，導致慢性疼痛和不適。它還可引起身體其他部位的疼痛和炎癥，如肩、髖、肋骨、足跟及手足小關節，甚至眼睛。如果不能得到早期診斷并規范治療，可能引發嚴重后果，影響患者正常工作和生活。對于一些嚴重AS患者來說，就連行走坐臥、吃飯喝水這樣原本極其簡單自然的動作，都會變得無比困難。

盡管科學界對AS的研究歷時已久，但病因尚不明確。從流行病學調查發現，遺傳、環境和免疫因素均在發病過程中起作用。此外有研究證實，AS的發病和人類白細胞抗原（HLA）-B27密切相關，且有明顯的家族聚集傾向。目前，尚無已知的治愈AS的方法，臨床上主要通過手術、藥物和非藥物的綜合治療手段，來緩解疼痛和僵硬，或控制減輕炎癥，減輕疾病進展。

創新靶向小分子和生物制劑不斷涌現，正在改變AS治療格局

幸運的是，近二十年來，在科學和醫學界的共同努力下，強直性脊柱炎的藥物治療研究不斷迎來新的突破。回顧歷史，早期主要是非甾體抗炎藥（NSAIDs）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）拮抗劑和一些可緩解病情的抗風濕藥物。例如目前全球已有不少TNF-α拮抗劑藥物獲批上市，包括依那西普、阿達木單抗、英夫利西單抗、戈利木單抗、重組人II型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白等等。至今，仍有不少針對TNF-α靶點機制的AS治療研究在進行中。

與此同時，隨著醫學領域對這類免疫疾病發病機制的認識的加深，AS領域不斷涌現出新的療法。尤其近幾年，IL-17抑制劑和JAK抑制劑這兩類不同作用機制的新藥陸續獲批，給患者帶來了新的治療選擇，也正在改變AS疾病的治療格局。

對此，北京協和醫院風濕免疫科主任曾小峰教授點評指出：“在探索治療AS的新藥發展方面，靶向治療藥物包括生物制劑和小分子化合物均是很有前景的方向。例如目前較熱門的TNF-α抗體、IL-17抗體，以及小分子JAK抑制劑等已有產品上市，為疾病治療帶來了突破性進展；同時還有不少新靶點或作用機制藥物在開展AS研究，相信未來會涌現出越來越多創新療法，給AS患者帶來福音。”

根據2021年分析機構DelveInsight發布的統計，全球至少有30多家知名公司正在開發AS療法。從公開信息統計可知，有不少IL-17抑制劑和JAK抑制劑正在開展AS的臨床研究。

毋庸置疑，IL-17是當下AS研究的熱門靶點之一。有研究表明，IL-23/IL-17這一信號通路在多種慢性炎癥性疾病的病理發生中起到了關鍵性作用，IL-17是AS發病機制中關鍵的炎癥細胞因子。在這一領域，諾華（Novartis）公司的司庫奇尤單抗（secukinumab）于2015年在歐盟獲批治療強直性脊柱炎和銀屑病關節炎，使其成為繼抗TNF-α單抗獲批10多年來AS治療領域新的治療突破；禮來公司（Eli Lilly and Company）的IL-17A拮抗劑依奇珠單抗（ixekizumab）也備受關注，該藥于2019年獲得FDA擴大適應癥批準，用于活動性強直性脊柱炎的治療。

隨著這一“明星”信號通路催生了多款治療炎癥性疾病的重磅新藥，目前臨床上能夠看到更多針對這一方向的AS候選藥物。而文章開頭提到的優時比公司的抗IL-17A/F抗體bimekizumab取得的3期研究結果，也是該領域近期的又一重要進展。

值得一提的是，隨著中國創新藥領域的蓬勃發展，針對這一靶點的研究也在增多。公開信息顯示，包括恒瑞醫藥、君實生物、康方生物、麗珠醫藥/鑫康合生物、三生國健、荃信生物等均擁有靶向IL-17的在研產品，其中多款產品的臨床開發適應癥中包括強直性脊柱炎。

而在小分子化學藥物領域，JAK抑制劑被認為在AS治療領域極具前景。JAK有JAK1、JAK2、JAK3、TYK2四種亞型，該蛋白家族介導多種炎性因子的信號傳導，其中JAK-STAT通路被認為與強直性脊柱炎等多種自身免疫疾病的發生相關。在這一領域，艾伯維（AbbVie）的烏帕替尼（upadacitinib）于2021年初在歐盟的擴展適應癥獲批，用于治療常規療法效果不佳的成人活動性AS患者；同年年底，輝瑞的托法替尼（tofacitinib）獲FDA批準治療特定AS患者。它們均成為JAK抑制劑治療AS的代表性藥物。同時，還有不少其它新藥管線也在研究進程中。例如，由吉利德科學（Gilead Sciences）與Galapagos公司聯合開發的選擇性JAK1抑制劑filgotinib也在多項臨床試驗中探索治療多種炎癥性疾病，包括強直性脊柱炎。

在中國，亦有不少JAK抑制劑在開發治療AS。例如，恒瑞醫藥子公司瑞石生物的在研JAK1抑制劑SHR0302片針對強直性脊柱炎的研究處于3期臨床，不久前進入了活動性放射學陰性中軸型脊柱關節炎（nr-axSpA）的3期臨床階段，nr-axSpA與AS同屬中軸型脊柱關節炎。還有凌科藥業的選擇性JAK1抑制劑LNK01001、澤璟制藥的JAK抑制劑鹽酸杰克替尼等，也均處于AS治療的臨床開發中。

康德弘翼（WuXi Clinical）總經理李勇軍博士點評指出：“強直性脊柱炎（AS）屬于自身免疫類疾病，目前尚無法治愈，臨床上存在巨大未滿足的治療需求。隨著近年來人類在自身免疫疾病機制在科學上不斷取得突破，不少創新療法陸續面世，這給AS的治療變革帶來了曙光。期待看到這一領域的創新藥臨床開發取得更多新進展，為患者帶來持續改善乃至治愈。”公開資料顯示，康德弘翼是藥明康德全資子公司，致力于為全球合作伙伴提供全方位的臨床研究服務，以幫助創新性、突破性醫藥產品盡快上市，造福病患。

展望未來：期待更多、更精準AS創新療法到來

正如前文所述，從公開資料和最新的研究文獻中能夠看到，越來越多不同類別的AS潛在療法在探索中。例如百時美施貴寶（BMS）公司免疫管線中的一款MK2抑制劑CC-99677治療AS的研究已進展至2期臨床階段；一些公司也在探索開發磷酸二酯酶-4（PDE4）抑制劑的AS研究。此外，近年來醫學界也在探索通過干細胞療法這種新方法來干預改善AS治療。

今年3月，發表于Nature Reviews Rheumatology上的一篇綜述探討了中軸型脊柱關節炎的未來療法開發機會。AS是中軸型脊柱關節炎的類型之一。該文指出，當前這類疾病重要的未滿足需求主要包括：用于評估疾病活動的新生物標志物發現、了解“治療達標”策略對長期結局的真實影響、確定緩解預測因素的個性化藥物，以及不同種類藥物之間的有效性比較。

而另一篇發表于2021年的點評文章則基于轉化研究和現有動物模型數據，復盤了中軸型脊柱關節炎領域一些新興藥物靶點。文章指出，調節轉化生長因子-β（TGF-β）家族，可能在骨形成中發揮特定作用；阻斷粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF），可能是抑制炎癥的一種有前景的方法；通過細胞因子（如IL-2或IL-27）重新平衡偏倚的免疫應答，也可能是一個有吸引力的方向。該文章還指出，通過整合多組學數據和人工智能工具，可以提高對疾病異質性的認識和鑒別力，有望在患者水平上量身定制合適的治療靶標。此外，靶向非免疫細胞或代謝性骨改變可能是未來更遠的目標。

對于當前中國在AS領域的藥物臨床研究現狀，曾小峰教授表示：“目前AS在臨床治療上還存在很多未解決的需求，尤其缺乏特別有效的藥物。要解決這個問題，還需要研究者從AS的發病機制考慮。這種疾病的發病包括新骨、骨贅形成及脊柱附著點炎癥等，如果能夠抑制骨贅形成，抑制強直，藥物就能發揮其有效性和治療作用。其中還涉及炎癥問題，因此首先也要抑制炎癥。”

“從創新藥研究來說，目前針對AS治療的新靶點還比較少，藥物臨床研究主要集中在TNF-α、IL-17這些經過驗證且相對成熟的靶位上，科學界需要尋找有效的新靶點。”曾小峰教授進一步建議：“目前科學界對于AS發病機制的基礎研究還不夠，只有更多地投入基礎研究，尋找并設計與疾病發病機制相關的靶點，研發生產出能夠有效與靶點相互結合的抑制劑藥物，才能作為我們臨床治療研究的目標。我們也要通過更多的臨床隊列去發現新的生物標志物，來幫助新藥發現，讓更多患者獲益。”

參考資料：

[1]Treatment of axial spondyloarthritis: an update. Retrieved March 10 2022 from https://www.nature.com/articles/s41584-022-00761-z

[2] Drugs for Ankylosing Spondylitis Treatment Coming Down the Pipeline: An Updated Clinical Status by DelveInsight. Retrieved April 15, 2021 from https://www.globenewswire.com/en/news-release/2021/04/16/2211341/0/en/New-Drugs-for-

[3] New Ankylosing-Spondylitis-Treatment-Coming-Down-the-Pipeline-An-Updated-Clinical-Status-by-DelveInsight.html [2]Axial spondyloarthritis: emerging drug targets. Retrieved May 17 2021 from https://www.tandfonline.com/doi/abs/10.1080/14728222.2021.1973429

[4]Conventional treatments for ankylosing spondylitis. From https://ard.bmj.com/content/61/suppl_3/iii40.short

[5]Effects of the IL-23–IL-17 pathway on bone in spondyloarthritis. Retrieved Sep28 2018 from https://www.nature.com/articles/s41584-018-0091-8

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