2022年3月失敗臨床研究TOP10

文章來源：醫藥魔方Med

作者：樹葉

3月，羅氏TIGIT免疫藥物Tiragolumab未能接棒LAG3“好運氣”，闖關失?。黄蛐虸L-2臨床失利，導致Nektar股價下跌超60%；選擇性雌激素受體降解劑amcenestrant乳腺癌II期臨床錯失主要終點；PD-1/L1免疫療法共同面對不利消息，兩家反義療法研究受挫等。在此，為大家篩選臨床研究失利TOP10，以供參考。

1. Tiragolumab聯合阿替利珠單抗治療廣泛期小細胞肺癌的III期研究

3月30日，羅氏宣布TIGIT抗體tiragolumab聯合阿替利珠單抗和化療（卡鉑和依托泊苷）作為廣泛期小細胞肺癌（ ES-SCLC ）患者初始（一線）治療的III期臨床試驗（SKYSCRAPER-02）未達到無進展生存期的共同主要終點，并且在計劃的最終分析中也不太可能達到統計學意義。

SKYSCRAPER-02研究是一項全球 III 期、隨機、安慰劑對照的雙盲研究，在490名廣泛期患者中評估tiragolumab聯合阿替利珠單抗和化療對比阿替利珠單抗和化療在小細胞肺癌中的療效。阿替利珠單抗是第一個在 ES-SCLC（III 期IMpower133研究）中顯示出生存獲益的腫瘤免疫療法，并且也是第一個在該適應癥中獲得批準的免疫療法。PD-1/L1免疫療法之后，業界一直探索新的免疫療法，TIGIT便是其中熱門追逐的靶標之一，先后吸引了羅氏、吉利德、默沙東、諾華等國際巨頭入局，同時國內外企業也在基于TIGIT開發特異性雙抗療法。

TIGIT全稱T細胞免疫球蛋白和ITIM結構域蛋白（T cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains），也是一種抑制性受體，在多種類型的T細胞和NK細胞表面表達。Tiragolumab是一種全人源 IgG1/kappa 抗TIGIT單克隆抗體，具有完整的Fc區，可阻斷TIGIT與其配體 PVR 和共激活受體CD226的結合，理論上可恢復抗腫瘤反應并增強抗PD-L1抗體療效。

Tiragolumab是羅氏重點開發的下一代免疫檢查點抑制劑之一，SKYSCRAPER-02也是羅氏針對tiragolumab開展的五項 III 期試驗之一。同時，SCLC又是惡性程度較高的一類肺癌，多種不同機制藥物也都折戟成沙。因此，在SCLC中的研究失利并不能決斷TIGIT策略失敗。畢竟LAG3固定劑量藥物Opdualag同期剛剛獲批上市，而TIGIT和LAG3相似，都是沒有單方活性的新型免疫靶標。另一方面，與非小細胞肺癌試驗（SKYSCRAPER-01和-03）不同，SCLC早期數據并沒有公開披露。而Tiragolumab作為羅氏重點開發的產品在2021年被FDA授予治療PD-L1高表達轉移性非小細胞肺癌的突破性療法，早期數據顯示客觀緩解率的改善和疾病惡化或死亡風險的降低。

SKYSCRAPER-02研究數據將在后期舉行的醫學會議上公布，但總的來說，TIGIT靶標并沒有起到“雪中送炭”的作用。PD-1/L1免疫療法之后，我們需要解決的如何擴大免疫療法的獲益人群，尤其PD-1/L1治療無響應或不耐受人群中的新療法，似乎TIGIT和LAG3目前并未表現出這樣的潛質。

2. NKTR-214聯合Opdivo治療黑色素瘤的兩項III期研究

3月14日，百美施貴寶和 Nektar Therapeutics 聯合宣布了bempegaldesleukin （NKTR-214）聯合納武利尤單抗相較于納武利尤單抗單藥在先前未經治療的不可切除或轉移性黑色素瘤的臨床III期研究（PIVOT IO-001）首次數據分析結果。結論指出，經盲態獨立中央審查 (BICR) 評估，該研究未達到無進展生存期和客觀緩解率的主要終點，總生存期作為第一次中期分析中的第三個主要終點也不符合統計學意義。受此消息影響，Nektar股價當天下跌超過60%，收于4.16美元。

Bempegaldesleukin (BEMPEG/NKTR-214) 是一種免疫刺激性 IL-2 細胞因子前藥，經過工程化改造，由平均與六個聚乙二醇 (PEG) 鏈偶聯的 IL-2 組成，旨在通過結合 IL-2Rβγ 受體而不結合抑制免疫的調節性T細胞IL-2Rαβγ受體，提供快速和持續的信號傳導，選擇性刺激和擴增特定的抗癌T細胞和自然殺傷 (NK) 細胞。同時，NKTR-214也被設計為通過其PEG 鏈的緩慢釋放來增加 IL-2 的半衰期（~20 小時），從而實現持續（超過3周）激活IL-2途徑，以減少給藥頻率。

此外，基于獨立數據監測委員會 (DMC)對PIVOT IO-001研究的審查結果，兩家公司還決定停止招募并揭盲正在進行的輔助性黑色素瘤臨床III期PIVOT-12研究，該研究旨在評估在高復發風險患者中完全切除黑色素瘤后，NKTR-214聯合納武利尤單抗相較于單獨使用納武利尤單抗的輔助免疫治療功效。

NKTR-214最初由Nektar Therapeutics開發，百時美施貴在2018年以18.5億美元首付款（含股權投資）簽署合作開發協議，Nektar股價隨后也一度飆升至108美元。盡管NKTR-214和納武利尤單抗聯用曾在早期研究中顯示對皮膚癌、腎癌和膀胱癌的治療響應，但這些研究并沒有設置對照組，也使得NKTR-214在納武利尤單抗基礎上能夠增加多少臨床益處變得撲朔迷離，在這個基礎上貿然推進至III期臨床自然也就增添了不確定性。不過，兩家公司決定繼續推進在腎細胞癌和膀胱癌中的相關臨床探索，包括III期臨床。

3. 度伐利尤單抗治療局部晚期宮頸癌III期研究

3月24日，阿斯利康宣布，PD-L1單抗Imfinzi (度伐利尤單抗) 聯合放化療(CRT)治療局部晚期宮頸癌的III期CALLA研究未達到改善無進展生存期(PFS)的主要終點。與單純放化療相比，PFS未實現統計學意義改善。

CALLA研究是一項隨機、多中心、雙盲、全球性III期臨床試驗，最終770名局部晚期宮頸癌患者接受了標準治療CRT聯合1500 mg固定劑量Imfinzi或安慰劑治療，受試者每四周治療一次，持續24個周期或直到疾病進展。該試驗在包括美國、歐洲、拉丁美洲、非洲和亞洲在內的15個國家的120個中心進行。主要終點為無進展生存期(PFS)，主要次要終點包括總生存期、安全性和耐受性。

宮頸癌是全球第八大最常見、第九大最致命的癌癥，每年約有60萬確診病例。約40-50%宮頸癌患者確診時已處于局部晚期。按照目前的治療標準鉑類化療聯合放療，局部晚期宮頸癌患者的復發率約為40%，5年生存率約為65-70%。臨床前數據顯示，同步放化療聯合阻斷PD-1/L1途徑可通過啟動DNA斷裂、細胞死亡、吞噬作用和抗原呈遞來誘導免疫原性環境增加，從而導致免疫介導的腫瘤重新激活和增強的抗腫瘤活性。

在這一領域，阿斯利康對Imfinizi寄予厚望，希望可以與默沙東的 PD-1帕博利珠單抗展開競爭。帕博利珠單抗在2021年10月獲得了與化療聯合治療持續性、復發性或轉移性宮頸癌的一線療法資格。CALLA研究的失敗使得阿斯利康希望破滅，但這并不是PD-1/L1療法的首次失利。2022年1月，作為首個在III期臨床中證明可改善鉑類化療后疾病進展總生存期的PD-L1抗體西米普利單抗也撤銷了該適應癥；再往前述，PD-1抗體巴替利單抗也在2021年撤銷了宮頸癌的上市申請。

4. Amcenestrant治療乳腺癌的II期研究

3月14日，賽諾菲公布了amcenestrant治療ER+/HER2-局部晚期或轉移性乳腺癌的II期臨床研究的最新結果。結果表明AMEERA-3試驗未能達到改善無進展生存期（PFS）的主要終點，賽諾菲表示將繼續評估AMEERA-3試驗的數據，并與研究者合作發表完整結果。正在進行的amcenestrant其他臨床試驗項目按計劃繼續進行，包括AMEERA-5（聯合帕博西利作為ER +/HER2-轉移性乳腺癌患者的一線治療試驗）和AMEERA-6（聯合他莫西芬作為因治療相關毒性而停止芳香化酶抑制劑治療HR +早期乳腺癌患者的輔助治療試驗）。

Amcenestrant是一種口服選擇性雌激素受體降解劑(SERD)，通過與乳腺癌細胞表面的雌激素受體(ER)結合，基于泛素化機制誘導降解，從而降低雌激素受體水平，抑制癌細胞的生長。AMEERA-3是一項隨機、開放標簽、II期臨床試驗，旨在評估amcenestrant單藥治療vs醫生選擇的單藥內分泌治療（包括氟維司群、阿那曲唑、來曲唑、依西美坦以及他莫昔芬）在既往接受過激素治療的ER+/HER2-局部晚期或轉移性乳腺癌患者中療效和安全性。研究的主要終點是由獨立中心審查評估的PFS，研究的次要終點包括總生存期（OS）、客觀緩解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、臨床獲益率（CBR）、緩解持續時間（DoR）以及安全性和生活質量評估。

Amcenestrant是首個在關鍵臨床中披露陰性數據的口服SERD，全球目前批準上市的SERD藥物只有氟維司群注射液一種，進入III期臨床口服SERD藥物有6款。艾拉司群是第一個在關鍵試驗中戰勝氟維司群的口服SERD，但全人群中mPFS延長不足1個月，OS數據尚未成熟，目前而言在OS數據上并沒有顯著優勢?？梢哉f，口服SERD在與氟維司群的競爭中尚未表現絕對優勢，羅氏和阿斯利康也將在2022年披露關鍵臨床數據，每日口服的SERD與每月注射一次的氟維司群最終結局如何，也是看點十足。

5. PF-06425090預防艱難梭菌感染的III期研究

3月1日，輝瑞公布了艱難梭菌 (C. difficile或 CDI) 候選疫苗PF-06425090的關鍵III期研究 CLOVER 試驗結果，數據顯示該研究未達到其預先指定的預防原發性 CDI 的主要終點。不過，次要終點的初步分析表明，在降低 CDI 嚴重程度方面疫苗表現出有利的益處。盡管如此，輝瑞當日股價仍然出現微幅下滑。

CDI 是一種有害細菌，會導致嚴重的結腸炎癥和腹瀉，有時可能是致命的。除bezlotoxumab外，近10年尚未有創新性療法上市。據美國疾病控制與預防中心 (CDC) 報道，美國每年約有 50 萬患者感染這種細菌。CLOVER 是一項全球、隨機、安慰劑對照的III期研究，旨在評估艱難梭菌疫苗在 50 歲及以上成人中的有效性、安全性和耐受性，試驗的參與者在 0、1 和 6 個月時隨機接受三劑艱難梭菌疫苗（n=8,766）或安慰劑（n=8,769）。CLOVER 的兩個主要療效終點是完成第三劑后≥14 天的 CDI 首次主要發作和完成第二劑后≥14 天的 CDI 首次主要發作。主要安全終點包括局部反應、全身事件、不良事件和系列不良事件。

由于疫苗未能達到其主要終點，輝瑞表示目前正在重新評估其針對CDI的疫苗計劃。同期，Finch Therapeutics公司正在進行的CP101治療CDI的III期PRISM4研究被FDA按下暫停鍵，致使其股價下跌超過20%。去年12月，Summit Therapeutics也曾宣布Ridinilazole治療艱難梭菌感染的臨床III期研究（Ri-CoDIFy）失敗，因未達到研究的主要優勢終點導致當日股價下跌48%。

6. 治療和預防新冠感染的多項研究

3月31日，InflaRx NV宣布其FIC的單克隆抗人補體因子C5a抗體藥物Vilobelimab在針對機械通氣 COVID-19 患者的 II/III 期 PANAMO 研究的 III 期數據，顯示相對28天全因死亡率降低了 23.9%（Vilobelimab vs 安慰劑=31.7% vs 41.6%，p=0.094）。然而，使用最終統計分析計劃中預先指定的回歸分析后，數據沒有顯示統計學意義。

PANAMO研究是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的 III 期部分，隨機納入了歐盟、南美和其他地區的369名機械通氣 COVID-19 患者，患者按 1:1 隨機分配接受 vilobelimab 或安慰劑，兩組都接受包括類固醇在內的標準護理。Vilobelimab是一種補體因子C5a抗體藥物，但卻不是首個失利藥物。去年7月，Innate Pharma的C5aR1抗體Avdoralimab在治療 COVID-19重癥肺炎的Ⅱ期臨床試驗（FORCE）設置的三個隊列中，均未達到研究主要終點。

本月，Vilobelimab也不是COVID-19領域唯一的失利藥物。ARCA biopharma同日也公布了 rNAPc2治療COVID-19 的ASPEN-COVID-19臨床IIb期試驗結果。臨床試驗中，兩種劑量下均未達到主要療效終點的統計學意義。在盤后交易中，ARCA股價下跌近28%。

rNAPc2是一種小型重組蛋白，正在開發作為COVID-19和其他病毒性疾病的潛在治療方法。rNAPc2作為高效、選擇性的組織因子 (TF) 抑制劑，已被確定在病毒感染的炎癥反應和病毒傳播過程中發揮核心作用。其獨特的作用機制使 rNAPc2 具有抗凝血、抗炎和潛在的抗病毒特性，因此被認為能夠有效地解決來自多種途徑的病毒感染。

Avdoralimab和rNAPc2是本月明確宣布未達主要終點的COVID-19療法藥物，除此之外，Icosavax也發布了其 COVID-19 疫苗 IVX-411的I/II期試驗數據。盡管表述委婉，僅稱免疫反應低于預期，但不難看出研究失?。煌瑫r，臨床實驗數據還表現出與Icosavax VLP技術上的已知數據不一致，公司已經展開相關調查，此消息導致Icosavax股價下跌約70%。

另外，Capricor Therapeutics公布的CAP-1002 治療 COVID-19 的II期INSPIRE 試驗數據顯示，CAP-1002未達到安全性的主要終點，股價同樣下跌超過30%。

7. 兩款反義療法藥物折戟沉沙

3月22日，專注于開發新的療法來解決病毒和肝臟疾病未滿足醫療需求的Aligos Therapeutics宣布，停止開發其候選藥物ALG-020572。終止開發的原因主要是因為在 ALG-020572-401研究中，一名慢性乙型肝炎(CHB)受試者在多次給藥 210 mg ALG-020572后出現嚴重不良事件 (SAE)，導致丙氨酸氨基轉移酶 (ALT) 顯著增加并短暫住院。這名患者是該隊列中四名CHB受試者之一，可能經歷了與藥物相關的ALT突然發作，提示藥物引起了肝毒性。

ALG-020572是一種 GalNAc綴合的反義寡核苷酸(ASO)，同時也是Aligos在2022年終止的第2款藥物。1月，Aligos Therapeutics宣布停止進一步開發慢性乙型肝炎 (CHB)的候選藥物 ALG-010133，該藥物是一種新型化學優化的聚-AC寡核苷酸類似物，與核酸聚合物（NAP）具有結構相似性，能夠抑制病毒S抗原轉運的寡核苷酸聚合物（STOP）。Aligos表示，停止兩個臨床開發項目（ALG-010133和ALG-020572）所節省的資金，以及Aligos的合作活動和其他成本節約措施產生的收益能夠繼續保障至 2024 年上半年的計劃運營。

3月28日，渤健和Ionis Pharmaceuticals宣布BIIB078 (IONIS-C9Rx)，一種用于 C9orf72 相關肌萎縮側索硬化癥 (ALS) 的研究性反義寡核苷酸，沒有顯示出臨床益處，相關臨床研究將被終止。

C9orf72相關 ALS 是一種復雜的ALS遺傳形式，科學界認為C9orf72基因導致疾病的機制有多種。BIIB078的設計基于C9orf72相關ALS的疾病機制是由與含有RNA和相應二肽的重復序列相關的毒性假設。不幸的是，這項I期研究并沒有支持這一假設，表明疾病機制要復雜得多。

渤健專注于神經系統疾病，曾在這一領域不俗的商業成績，卻也面臨流年不利。2021年，渤健有多款藥物宣布研究失利，阿爾茨海默病藥物阿杜卡尼單抗(Aduhelm) 獲得FDA加速批準，但受到廣泛質疑。FDA重啟了審批調查，也調整了Aduhelm相關適應癥，仍遭受醫生和保險機構抵制，2021年上市半年，銷量額僅160萬美元。近期，渤健宣布已經向FDA提交其確認性 IV 期ENVISION試驗的最終研究方案后并等待批準，該研究預計將在4年的加速時間內完成。

8. 改良型新藥突擊之路困難重重

3月初，NuCana plc宣布收到獨立數據監測委員會審查結論，NUC-1031（NuTide121）治療晚期膽道癌與標準護理（吉西他濱加順鉑）相比，不太可能實現將總生存期提高 2.2 個月或更長時間的主要目標，治療并未帶來總體生存獲益。盤后NuCana股價開始下跌，并持續多日。

NUC-1031是采用NuCana 公司ProTide 技術針對吉西他濱開展的改良型新藥。ProTide技術的關鍵在于采用保護活化核苷酸類似物的芳基、酯和氨基酸基團（氨基磷酸酯基序）的特定組合。針對不同的藥物，測試不同的化合物組合，以確定每個潛在核苷類似物的最佳氨基磷酸酯基序。ProTide 技術由McGuigan 教授發明，并在吉利德的索磷布韋和富馬酸替諾福韋艾拉酚胺藥物上完成驗證。

NUC-1031之外，NuCana公司基于ProTide技術仍在開發NUC-3373和NUC-7738。其中，NUC-3373，將在今年晚些時候開始一項針對結直腸癌的III期研究；NUC-7738 將在今年晚些時候進入實體瘤和淋巴瘤患者的II期開發階段。

NUC-1031之外，另一款改良型新藥也在3月公布不利消息。21日，Tonix Pharmaceuticals宣布，正如此前已經公布的中期分析結果預期，與安慰劑相比，TNX-102 SL（鹽酸環苯扎林舌下含片）在III期RALLY研究中與安慰劑相比，在第 14 周減少纖維肌痛 (FM) 每日疼痛的主要終點沒有達到統計學意義 (p=0.115) 。

Tonix于2021年7月報告了RALLY的中期分析結果，當時獨立數據監測委員會基于太可能在計劃的完整樣本主要終點上取得成功建議停止該研究。Tonix公司停止了新參與者的招募，但同時選擇繼續讓當時的參與者完成研究。

Vallon Pharmaceuticals在3月份也公布改良型右旋安非他明（右苯丙胺）防濫用配方ADAIR用于治療注意力缺陷多動障礙(ADHD)的療效結果。數據顯示，該研究未達到主要終點。受此消息影響，Vallon公司股價也大跌近70%。

9. Imsidolimab治療中度至重度痤瘡的II期研究

3月14日，AnaptysBio宣布其Imsidolimab用于治療中度至重度痤瘡的II期臨床ACORN試驗的并未證明在一線主要或次要終點方面未顯示出優于安慰劑的改善。Imsidolimab（ANB019）是一種抑制白細胞介素36受體或IL-36R功能的抗體，仍在計劃開發用于治療泛發性膿皰型銀屑病(GPP)患者和中度至重度化膿性汗腺炎。

123名中度至重度痤瘡患者在位于美國的15個地點參加了ACORN試驗，imsidolimab高劑量組患者在第1天接受 400mg 皮下誘導劑量治療，然后在第4周和第8周每月接受200mg皮下劑量治療，而 imsidolimab低劑量組患者接受200mg皮下誘導劑量和每月100mg皮下劑量治療。該試驗的主要終點是第12周時面部炎癥病變計數相對于基線的平均變化。

去年3月，Imsidolimab在治療中度至重度掌跖膿皰病的II期臨床試驗（POPLAR）中，同樣未能達到其主要終點。當時受消息影響，AnaptysBio的股價就曾跌幅超過30%，今年3月失利消息接踵而來再次拉低AnaptysBio走勢（-10%）。

10. Keytruda聯合PARP抑制劑的III期研究

3月15日，默沙東宣布將終止PD-1抑制劑Keytruda聯合PARP抑制劑Lynparza(奧拉帕利) 治療曾接受化療和醋酸阿比特龍或恩雜魯胺治療后疾病進展轉移性去勢抵抗性前列腺癌(mCRPC)患者的III期KEYLYNK-010研究。

獨立數據監測委員會 (DMC) 審查的中期分析數據顯示，與對照組醋酸阿比特龍或恩雜魯胺相比，Keytruda聯合Lynparza并沒有在總生存期(OS)方面顯示出益處，OS是該研究的雙重主要終點之一。該試驗的另一個雙重主要終點，影像學無進展生存期 (rPFS)，在早期的中期分析中進行了評估，與對照組相比也沒有表現出改善。相反，與對照組相比，聯合用藥組3-5級不良事件和藥物相關嚴重不良事件發生率更高。

前列腺癌是男性第二大常見癌癥，并且與顯著的死亡率相關。3月，Harpoon Therapeutics也宣布計劃停止治療前列腺癌的HPN424的臨床開發。消息指出，Harpoon 對HPN424數據進行了仔細和徹底的分析，包括迄今為止的臨床結果，基于這些數據決定停止HPN424劑量遞增研究。

腫瘤領域，本月ORIC也在完成兩項Ib期研究數據的中期分析后，決定停止ORIC-101的開發，原因是治療并沒有表現出足夠的臨床活性。此外，Silverback Therapeutics基于SBT6050在血清和腫瘤內暴露以及藥效學標志物中觀察到劑量反應，包括在治療后從患者收集的組織活檢中證明的免疫激活數據，以及SBT6050表現的單藥有限抗腫瘤活性和細胞因子相關的不良事件限制與帕博利珠單抗的聯合使用等，決定終止免疫刺激偶聯藥物SBT6050（HER2-TLR8）和SBT6290(Nectin4-TLR8)的臨床研究。

非腫瘤領域，Avalo Therapeutics基于AVTX-007缺乏臨床療效信號，也決定終止進一步開發；Revelation Biosciences公布了鼻內給予REVTx-99a用于H3N2 流感預防性治療的IIb期 RVL-VRL01研究中期統計分析結果，數據顯示也未達到其主要療效終點。

參考資料：

[1] https://www.roche.com/investors/updates/inv-update-2020-05-14

[2]https://news.bms.com/news/corporate-financial/2022/Bristol-Myers-Squibb-and-Nektar-Announce-Update-on-Phase-3-PIVOT-IO-001-Trial-Evaluating-Bempegaldesleukin-BEMPEG-in-Combination-with-Opdivo-nivolumab-in-Previously-Untreated-Unresectable-or-Metastatic-Melanoma/default.aspx

[3] https://www.astrazeneca.com/content/astraz/media-centre/press-releases/2022/update-on-calla-phase-iii-trial-for-imfinzi.html

[4] https://www.sanofi.com/en/media-room/press-releases/2022/2022-03-14-07-00-00-2402216

[5]https://investors.pfizer.com/Investors/News/news-details/2022/Phase-3-CLOVER-Trial-for-Pfizers-Investigational-Clostridioides-Difficile-Vaccine-Indicates-Strong-Potential-Effect-in-Reducing-Duration-and-Severity-of-Disease-Based-on-Secondary-Endpoints/default.aspx

[6] https://www.inflarx.de/Home/Investors/Press-Releases/03-2022-InflaRx-Announces-Encouraging-Phase-III-Topline-Results-from-PANAMO-Trial-of-Vilobelimab-in-Severe-COVID-19-Patients.html；https://arcabio.com/arca-biopharma-reports-topline-results-for-aspen-covid-19-phase-2b-clinical-trial/；https://investors.icosavax.com/news-releases/news-release-details/icosavax-announces-topline-interim-phase-12-results-ivx-411[7]https://investors.biogen.com/news-releases/news-release-details/biogen-and-ionis-announce-topline-phase-1-study-results；https://investor.aligos.com/news-releases/news-release-details/aligos-discontinues-development-its-antisense-oligonucleotide

[8] https://www.nucana.com/downloads/NuCana02Mar2022.pdf；https://ir.tonixpharma.com/news-events/press-releases/detail/1304/tonix-pharmaceuticals-announces-phase-3-rally-study-results；https://mp.weixin.qq.com/s/PVaLYlDRwTNJVlVdynGEmQ[9]https://ir.anaptysbio.com/news-releases/news-release-details/anaptysbio-reports-imsidolimab-acorn-phase-2-clinical-trial-data

[10] https://mp.weixin.qq.com/s/V-39JlCUQOxucVZ2eyHQZg；https://ir.harpoontx.com/news-releases/news-release-details/harpoon-therapeutics-reports-fourth-quarter-and-full-year-2021