5款上市 100款PSMA藥物在研 諾華、安進(jìn)...

作者：篤行

近日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)諾華的177Lu-PSMA-617的上市申請，用于治療PSMA陽性、經(jīng)治療進(jìn)展的去勢抵抗切列腺癌，商品名為Pluvicto。近年來，一批企業(yè)投身PSMA藥物的研發(fā)，但部分藥物臨床進(jìn)展并不順利，研發(fā)依舊如履薄冰。177Lu-PSMA-617作為靶向PSMA的放射配體療法，成功上市有望提振這一靶點(diǎn)的研發(fā)信心。

復(fù)合年增長率達(dá)17.7%

靶向PSMA的抗癌藥物涌現(xiàn)

前列腺癌始發(fā)于前列腺中的健康細(xì)胞發(fā)生變化并且失去控制，最終發(fā)展成為腫瘤，可能導(dǎo)致前列腺癌的風(fēng)險(xiǎn)因素包括BRCA1和BRCA2基因的突變、其他遺傳變化（HPC1、HPC2、HPCX、CAPB）、家族史及飲食習(xí)慣。

去勢抵抗前列腺癌（CRPC）是臨床、放射學(xué)或生物化學(xué)上惡化的前列腺癌。對于前列腺癌患者而言，經(jīng)局部治療后復(fù)發(fā)或向遠(yuǎn)處擴(kuò)散的前列腺癌患者通常對雄激素阻斷治療（ADT）有反應(yīng)，然而，在接受了ADT治療后，大多數(shù)患者病情會(huì)出現(xiàn)惡化并在接受ADT后的18到24個(gè)月內(nèi)發(fā)展成為CRPC，絕大多數(shù)CRPC會(huì)發(fā)展成為mCRPC。

據(jù)弗若斯特沙利文的統(tǒng)計(jì)，中國CRPC患者總數(shù)由2014年的2.99萬人按32.6%的復(fù)合年增長率增加至2018年的9.25萬人，并從2018年起按17.7%的復(fù)合增長率增長至2023年的20.9萬人，并從2023年起按12.6%的復(fù)合年增長率增長至2029年的37.76萬人。

圖：2014-2028年中國mCRPC患者總數(shù)

數(shù)據(jù)來源：弗若斯特沙利文

目前，mCRPC的一線治療主要采用多西他賽、恩扎盧胺和阿比特龍。但是，無論是阿比特龍或恩扎盧胺，接受一段時(shí)間的用藥后均會(huì)出現(xiàn)耐藥，通常為18-20個(gè)月。對于耐藥的患者，二線治療尤為關(guān)鍵，目前，化療是mCRPC二線治療的首選，除此之外，靶向PSMA的抗癌藥物正如雨后春筍般涌現(xiàn)，包括ADC、雙抗、CAR-T等新型療法。

PSMA 靶點(diǎn)簡介及創(chuàng)新療法

100款在研，5款已上市

前列腺特異性膜抗原（PSMA，Prostate Specific Membrane Antigen）是前列腺細(xì)胞一類特異性的腫瘤標(biāo)志物。研究發(fā)現(xiàn)，PSMA在正常前列腺組織中低表達(dá)，但在大多數(shù)前列腺癌組織中高表達(dá)；此外，在前列腺癌進(jìn)展為CRPC的過程中，許多前列腺癌細(xì)胞可能丟失前列腺特異性抗原（PSA），但PSMA仍然得以保留，因此PSMA是一種很有潛力的前列腺癌靶標(biāo)。但PSMA在前列腺癌中的生物學(xué)功能尚未完全研究清楚，有研究表明它能通過釋放谷氨酸作為信使分子激活細(xì)胞的PI3K-Akt信號通路，參與前列腺癌細(xì)胞增殖、遷移和存活的調(diào)控。

據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，目前，針對PSMA的研究藥物近100款，其中獲批上市的共5款。但其中四款均為PSMA靶向PET成像藥物，用于指示機(jī)體內(nèi)存在的PSMA陽性前列腺癌病灶。諾華的177Lu-PSMA-617是首款將靶向PSMA和治療性放射性同位素結(jié)合的精準(zhǔn)癌癥療法，可顯著降低患者死亡風(fēng)險(xiǎn)。其它靶向PSMA的創(chuàng)新療法包括放射性配體療法（RLT）、ADC、雙抗、CAR-T等。

（1）RLT/RDC藥物：諾華的177Lu-PSMA-617是一種靶向PSMA的放射配體療法，通過PSMA的小分子靶向藥PSMA-617與放射性同位素镥177偶聯(lián)。177Lu-PSMA-617通過PSMA分子定位前列腺癌細(xì)胞群，在不殃及周邊細(xì)胞的情況下，把放射源傳遞到前列腺癌細(xì)胞，進(jìn)行精準(zhǔn)輻射。

圖：177Lu-PSMA-617結(jié)構(gòu)

數(shù)據(jù)來源：諾華

2021年ASCO，諾華公布了177Lu-PSMA-617的Ⅲ期臨床研究數(shù)據(jù)。自2018年7月至2019年10月，試驗(yàn)入組831名先前接受過雄激素受體抑制劑和紫杉烷化療的患者，以2：1的比例納入177Lu-PSMA-617+SOC組（n=551）和SOC組（n=280）。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組的PFS和OS顯著提升，試驗(yàn)組和對照組PFS為8.7 vs 3.4m，OS為15.3 vs11.3m，ORR為29.8% vs 1.7%，DCR為89% vs66.7%。不良事件方面，試驗(yàn)組的不良事件發(fā)生率略高于對照組，嚴(yán)重不良事件風(fēng)險(xiǎn)率為52.7% vs38.0%。總的來說，從OS的角度，177Lu-PSMA-617數(shù)據(jù)不算特別亮眼，但考慮到mCRPC目前缺乏更好的治療手段，177Lu-PSMA-617填補(bǔ)了mCRPC晚期治療的空白。

圖：177Lu-PSMA-617 Ⅲ期OS數(shù)據(jù)

數(shù)據(jù)來源：諾華

（2）ADC藥物：ARX517是Ambrx研發(fā)的一款靶向PSMA的抗體偶聯(lián)藥物，由一個(gè)全人源的抗PSMA單抗和兩個(gè)微管蛋白抑制劑AS269構(gòu)成。AS269全稱Amberstatin269，為Ambrx專有的、強(qiáng)效的微管蛋白抑制劑，可與抗體里的合成氨基酸形成高度穩(wěn)定的共價(jià)鍵。在臨床前試驗(yàn)中，ARX517在恩扎盧胺敏感性和耐藥性前列腺癌模型中展現(xiàn)出活性。2021年8月，Ambrx宣布ARX517完成Ⅰ期臨床首例患者給藥。

圖：ARX517產(chǎn)品亮點(diǎn)

數(shù)據(jù)來源：Ambrx

（3）雙抗藥物：AMG160（acapatamab）是安進(jìn)/百濟(jì)神州研發(fā)的一款CD3×PSMA雙抗，用于治療成人轉(zhuǎn)移性去勢抵抗前列腺癌，目前處于臨床Ⅰ期。AMG160通過與腫瘤細(xì)胞上的 PSMA 和 T 細(xì)胞上的 CD3 結(jié)合，使 T 細(xì)胞定向殺傷PSMA高表達(dá)的腫瘤細(xì)胞。AMG160基于安進(jìn)的HLE-BiTE平臺(tái)研發(fā)，與BiTE不同，HLE-BiTE平臺(tái)通過引入Fc區(qū)域延長了藥物的半衰期。

在2020 ESMO上，安進(jìn)公布了AMG160的Ⅰ期臨床數(shù)據(jù)，確認(rèn)的PSA緩解率達(dá)27.6%，SD達(dá)53.3%，證實(shí)了AMG160對mCRPC具有初步療效。但AMG160的免疫原性存在一定問題，20%患者的ADA水平出現(xiàn)影響藥物暴露水平。2021年7月，安進(jìn)收購了Teneobio，Teneobio旗下的TNB-585亦是一款CD3×PSMA雙抗，通過強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合，安進(jìn)有望在CD3×PSMA雙抗賽道上更進(jìn)一步。

HPN424是由Harpoon Therapeutics研發(fā)的一款三特異性抗體，基于TriTac平臺(tái)研發(fā)。HPN424除了靶向T細(xì)胞表面CD3和腫瘤細(xì)胞表面的PSMA外，包含一段人血清白蛋白以提升抗體半衰期。由于不含F(xiàn)c區(qū)域，TriTac的分子量僅為單抗的1/3，對實(shí)體瘤具有潛在更強(qiáng)的穿透能力。2021年3月，Harpoon Therapeutics宣布放棄HPN424的研發(fā)，原因在于潛在ADA的問題，受這一消息影響，公司股價(jià)下跌27%。實(shí)際上，根據(jù)公司在2021ASCO公布的HPN424Ⅰ期數(shù)據(jù)，有限的緩解率（PR=6.67%）和較高的安全性風(fēng)險(xiǎn)在一定程度上已預(yù)兆了研發(fā)的失敗。

圖：HPN424示意圖

數(shù)據(jù)來源：Harpoon Therapeutics

（4）CAR-T療法：P-PSMA-101是Poseida公司研發(fā)的一款靶向PSMA 的自體CAR-T療法。該療法利用了Poseida專有的非病毒piggyBac DNA修飾系統(tǒng)開發(fā)，該系統(tǒng)產(chǎn)生的候選產(chǎn)品具有高比例的干細(xì)胞樣記憶T細(xì)胞（TSCM）。與其他CAR-T細(xì)胞相比，TSCM細(xì)胞具有自我更新能力，產(chǎn)品療效有望更加持久、毒性更小。

2020年5月，P-PSMA-101啟動(dòng)了治療mCRPC的Ⅰ期臨床研究。7月，一例受試者死于肝功能衰竭，因此，試驗(yàn)被FDA叫停。Poseida公司解釋該癥狀為巨噬細(xì)胞活化綜合征（MAS），是由免疫系統(tǒng)的過度激活引起。11月，在Poseida更改了試驗(yàn)方案以提升患者依從性和藥物安全性后，F(xiàn)DA解除了對該試驗(yàn)的臨床限制。

2022年2月，在2022 ASCO GU上，Poseida公布了P-PSMA-101的Ⅰ期中期結(jié)果，在14名可評估、平均接受過七線治療的患者中，71%的患者出現(xiàn)PSA水平明顯下降，36%的患者PSA水平下降＞50%，1名患者腫瘤完全消除，并保持10個(gè)月以上的持久緩解。安全性方面，2名患者出現(xiàn)三級或以上的CRS（14.2%），包括先前出現(xiàn)MAS的患者。總的來說，中期數(shù)據(jù)結(jié)果令人鼓舞，P-PSMA-101展現(xiàn)出了良好的療效和安全性。

小結(jié)

目前，靶向PSMA的創(chuàng)新療法包括放射性配體療法（RLT）、ADC、雙抗、CAR-T等。其中，諾華的177Lu-PSMA-617是首款將靶向PSMA和治療性放射性同位素結(jié)合的精準(zhǔn)癌癥療法，于3月22日獲FDA批準(zhǔn)上市。靶向PSMA的雙抗療法進(jìn)展并不順利，ADA是主要存在的問題。CAR-T療法經(jīng)歷被FDA叫停后，目前披露的Ⅰ期中期數(shù)據(jù)令人鼓舞。ADC藥物由全球ADC龍頭企業(yè)Ambrx操刀，目前處于Ⅰ期早期。衷心祝愿靶向PSMA的創(chuàng)新療法進(jìn)展順利，為晚期mCRPC患者提供新的治療手段。