造福呼吸道疾病患者！全新療法可避免致命黏液堵住呼吸道

哮喘、慢性肺阻塞、肺囊性纖維化以及肺癌，眾多肺部疾病影響著全世界數(shù)億人?；加羞@些肺部疾病的人會(huì)遇到一個(gè)重大問題：呼吸道產(chǎn)生過量黏液。濃稠的黏液堵住呼吸道，引起一系列癥狀，輕則咳嗽，重則肺功能嚴(yán)重下降。

好消息是，根據(jù)近日發(fā)表于頂尖學(xué)術(shù)期刊《自然》的一篇研究論文，科學(xué)家們現(xiàn)在終于開發(fā)出了一種藥物，專門阻止呼吸道過量分泌黏液，有望為黏液堵塞呼吸道的患者改善生活。研究團(tuán)隊(duì)指出，這是第一種專門緩解黏液病理性分泌的化合物，并不會(huì)影響?zhàn)ひ旱恼７置凇?

對(duì)于健康人來說，黏液97%都是水，只有少量的黏蛋白（mucin）。鼻子、喉嚨、支氣管和肺小氣道表面的上皮細(xì)胞分泌出的黏蛋白，吸收水分并形成一層薄薄的保護(hù)膜，既是潤滑劑也是屏障，還可以裹緊病原體，在你打噴嚏或是咳嗽時(shí)由呼吸道上皮細(xì)胞的纖毛將病原體驅(qū)除出去。

但是在阻塞性肺炎等疾病中，持續(xù)存在的炎癥狀態(tài)刺激黏蛋白過度分泌。突然分泌出來的大量黏蛋白吸收不到足夠的水分，變得濃稠，凝結(jié)的痰塊咳不出來，堵塞呼吸道。

在過去二十多年的工作中，研究黏蛋白分泌機(jī)制的科學(xué)家們從神經(jīng)科學(xué)家那里發(fā)現(xiàn)了一個(gè)令人意外的“巧合”：肺和大腦有著類似的分泌機(jī)制。

簡單來說，神經(jīng)細(xì)胞在突觸部位釋放神經(jīng)遞質(zhì)，接到鈣信號(hào)后，通過突觸結(jié)合蛋白（synaptotagmin）等關(guān)鍵分子，刺激一種叫“囊泡”的結(jié)構(gòu)，使其與細(xì)胞膜融合，釋放出囊泡里的神經(jīng)遞質(zhì)。氣道分泌黏蛋白涉及的關(guān)鍵基因和蛋白質(zhì)與此不無相似之處，炎癥也會(huì)觸發(fā)分泌細(xì)胞內(nèi)的鈣信號(hào)，由突觸結(jié)合蛋白作用于囊泡，只不過釋放出來的不是神經(jīng)遞質(zhì)而是黏蛋白。

“我們弄清楚了分泌機(jī)制，知道了所有的主要參與者，”Dickey教授說?！爱?dāng)我們了解各部分如何協(xié)同工作后，就確定了突觸結(jié)合蛋白Syt2是阻斷黏蛋白分泌的最佳靶點(diǎn)，因?yàn)樗挥性诟咚降拇碳は虏艜?huì)被激活。也就是說，阻斷Syt2的活性理論上可以防止黏蛋白突然大量釋放，而不會(huì)有礙于基本的緩慢、穩(wěn)定的黏蛋白分泌。”

▲呼吸道上皮細(xì)胞分泌黏蛋白涉及囊泡在鈣信號(hào)刺激下與細(xì)胞膜融合的機(jī)制，突觸結(jié)合蛋白Syt2可以作為減少多余黏液的靶點(diǎn)（圖片來源：參考資料[2]）

在這項(xiàng)研究中，多個(gè)機(jī)構(gòu)合作開展的工作利用不同的臨床前模型驗(yàn)證了，Syt2是一種可行的治療靶點(diǎn)。例如缺少Syt2的基因工程小鼠，可以在炎癥環(huán)境下減少黏蛋白的過量分泌。對(duì)照組的野生型小鼠在這種環(huán)境下通常會(huì)出現(xiàn)類似哮喘的過敏反應(yīng)，相比之下，突變小鼠分泌的黏蛋白足以減少70%，堵住氣道的痰塊只有對(duì)照組的四分之一。

基于這一機(jī)制，研究團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了一種可以結(jié)合在Syt2上的多肽SP9，由它來阻止Syt2與其協(xié)同作用的蛋白復(fù)合物對(duì)鈣信號(hào)作為響應(yīng)。研究人員對(duì)這種多肽的氨基酸進(jìn)行了專門的化學(xué)修飾，合成出所謂的訂書肽（stapled peptide），以便穩(wěn)定其結(jié)構(gòu)并保證有效地結(jié)合蛋白質(zhì)靶標(biāo)。

這篇論文的第一作者賴穎博士與同事們通過實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，SP9可以成功阻礙鈣信號(hào)觸發(fā)的膜融合，避免囊泡釋放黏蛋白。

▲用工程肽SP9（亮黃色所示）干擾突觸結(jié)合蛋白（橙色）與突觸融合過程中必需的蛋白復(fù)合物（藍(lán)、紅、綠色所示）相互作用，起到抑制黏蛋白分泌的作用（圖片來源：參考資料[3]；Illustration：Eric D. Smith）

接下來，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步對(duì)SP9做了改造，將其與另一種能夠穿透細(xì)胞膜的肽PEN綁定在一起，幫助SP9成功進(jìn)入分泌細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮作用。在培養(yǎng)的人體上皮細(xì)胞中，這種偶聯(lián)物的效果得到了驗(yàn)證。

隨后，研究團(tuán)隊(duì)將PEN-SP9開發(fā)為霧化劑，并在小鼠實(shí)驗(yàn)中確認(rèn)，這種藥物可以幫助動(dòng)物避免過多的黏液堵住呼吸道，并且不影響?zhàn)さ鞍渍７置凇?

該研究的負(fù)責(zé)人之一、斯坦福大學(xué)的Axel Brunger教授表示，他們還將繼續(xù)優(yōu)化SP9，希望在未來幾年內(nèi)進(jìn)入臨床試驗(yàn)，盡快造?；颊?。

參考資料：

[1] Ying Lai et al., (2022) Inhibition of calcium-triggered secretion by hydrocarbon-stapled peptides. Nature. Doi: https://doi.org/10.1038/s41586-022-04543-1

[2] Irina Gitlin & John V. Fahy (2022) Mucus secretion blocked at its source in the lungs. Nature. Doi: https://doi.org/10.1038/d41586-022-00700-8

[3] Novel therapy could help people with asthma, COPD, cystic fibrosis and cancer-related lung disease. Retrieved Mar. 29, 2022 from https://www.eurekalert.org/news-releases/947325

[4] Scientists develop compound that could treat asthma, other mucus-induced lung diseases. Retrieved Mar. 29, 2022 from https://med.stanford.edu/news/all-news/2022/03/excessive-mucus-secretion-blocking-compound.html