靶向KRAS信號(hào)通路 諾華、安進(jìn)、Mirati、益方生物公布最新結(jié)果

KRAS曾經(jīng)被認(rèn)為是“不可成藥”的癌癥靶點(diǎn)，然而在去年，安進(jìn)（Amgen）公司開發(fā)的KRAS G12C抑制劑Lumakras（sotorasib）獲得FDA加速批準(zhǔn)，治療攜帶KRAS G12C突變的經(jīng)治非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者，成為打破KRAS“不可成藥”性方面的重要里程碑。在AACR年會(huì)上，多家公司公布了靶向KRAS通路的在研療法的最新結(jié)果。

諾華（Novartis）公司的JDQ443是一款KRAS G12C共價(jià)抑制劑，能夠不可逆地將KRAS G12C鎖定在失活狀態(tài)。AACR年會(huì)上，研究人員公布了1/2期臨床試驗(yàn)的初步結(jié)果。患者接受了4種不同劑量的JDQ443的治療。試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)了2期臨床試驗(yàn)推薦劑量。在接受推薦劑量治療的患者中，ORR為57%（4/7）。諾華公司即將展開3期臨床試驗(yàn)，評(píng)估其治療攜帶KRAS G12C的非小細(xì)胞肺癌患者的效果。

▲JDQ443簡(jiǎn)介（圖片來源：諾華官網(wǎng)）

今日，JDQ443的發(fā)現(xiàn)和臨床前優(yōu)化研究也在Cancer Discovery雜志上發(fā)表。研究指出，JDQ443具有獨(dú)特的結(jié)構(gòu)，通過與KRAS G12C的“switch II口袋”結(jié)合，抑制KRAS G12C的活性。 此外，在臨床前動(dòng)物模型中，JDQ443與SHP2抑制劑TNO155聯(lián)用顯示出協(xié)同效應(yīng)，可以在更低的劑量達(dá)到更好的效果。目前，諾華正在臨床試驗(yàn)中檢驗(yàn)JDQ443與TNO155聯(lián)用，或者JDQ443與百濟(jì)神州開發(fā)的抗PD-1抗體tislelizumab聯(lián)用的效果。

▲JDQ443的設(shè)計(jì)和與KRAS結(jié)合的模式（圖片來源：參考資料[4]）

安進(jìn)公司公布了sotorasib治療攜帶KRAS G12C突變的非小細(xì)胞患者的兩年長(zhǎng)期療效結(jié)果。數(shù)據(jù)分析顯示，在174名接受過多種療法治療的患者中，sotorasib達(dá)到40.7%的客觀緩解率和83.7%的疾病控制率。中位緩解持續(xù)時(shí)間為12.3個(gè)月。5名患者獲得完全緩解，65名患者獲得部分緩解。中位無進(jìn)展生存期為6.3個(gè)月，中位總生存期為12.5個(gè)月，32.5%的患者在兩年后仍然存活。

Mirati Therapeutics公司首次公布了其SOS1抑制劑MRTX0902的化學(xué)結(jié)構(gòu)。SOS1蛋白促進(jìn)將處于失活狀態(tài)的KRAS蛋白轉(zhuǎn)變?yōu)榧せ顮顟B(tài)。通過抑制SOS1，MRTX0902可以讓KRAS更長(zhǎng)時(shí)間處于失活狀態(tài)。Mirati公司的KRAS G12C抑制劑adagrasib與處于失活狀態(tài)的KRAS G12C突變體結(jié)合，將MRTX0902與adagrasib聯(lián)用，可能讓更多KRAS G12C突變體與adagrasib結(jié)合，提高adagrasib的療效。同時(shí)，MRTX0902也可以成為靶向其它KRAS突變驅(qū)動(dòng)癌癥的間接手段。

▲MRTX0902特征（圖片來源：Mirati官網(wǎng)）

在臨床前實(shí)驗(yàn)中，MRTX0902與adagrasib聯(lián)用，在KRAS G12C小鼠模型中導(dǎo)致腫瘤體積顯著縮小。目前這款在研療法處于支持IND申請(qǐng)的臨床前研究階段，預(yù)計(jì)今年下半年遞交IND申請(qǐng)。

▲MRTX0902與adagrasib（MRTX849）聯(lián)用，在KRAS G12C小鼠模型中導(dǎo)致腫瘤體積顯著縮小（圖片來源：Mirati官網(wǎng)）

中國(guó)的益方生物公司也公布了其KRAS G12C抑制劑D-1553的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。在一項(xiàng)針對(duì)攜帶KRAS G12C突變的晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤患者的1期臨床研究中，D-1553在22例患者中耐受性良好，沒有觀察到劑量限制性毒性。在21例可評(píng)估療效的患者中，觀察到19.0%的確認(rèn)客觀緩解率，疾病控制率為85.7%。另一項(xiàng)由上海胸科醫(yī)院陸舜教授為主要研究者，針對(duì)攜帶KRAS G12C突變的NSCLC患者的研究包括了59例患者，其中52例為可評(píng)估療效的患者，客觀緩解率達(dá)到40.4%，疾病控制率達(dá)到90.4%。

我們期待這些靶向KRAS通路的創(chuàng)新療法研發(fā)順利，為患者帶來更多、更有效的KRAS靶向療法。

參考資料：

[1] LUMAKRAS® (SOTORASIB) CODEBREAK 100 STUDY SHOWS TWO-YEAR OVERALL SURVIVAL OF 32.5% IN PATIENTS WITH KRAS G12C-MUTATED ADVANCED NON-SMALL CELL LUNG CANCER. Retrieved April 11, 2022, from https://www.amgen.com/newsroom/press-releases/2022/04/lumakras-sotorasib-codebreak-100-study-shows-twoyear-overall-survival-of-325-in-patients-with-kras-g12cmutated-advanced-nonsmall-cell-lung-cancer

[2] Design and Discovery of MRTX0902, a potent selective and orally bioavailable SOS1 inhibitor. Retrieved April 11, 2022, from https://www.mirati.com/presentation-publication/design-and-discovery-of-mrtx0902-a-potent-selective-and-orally-bioavailable-sos1-inhibitor/

[3] AACR: Novartis hops on KRAS craze with early data, seeking to improve on undruggable target. Retrieved April 11, 2022, from https://www.fiercebiotech.com/biotech/aacr-novartis-joins-kras-bandwagon-early-data-seeking-improve-undruggable-target

[4] Weiss et al., (2022). Discovery, Preclinical Characterization, and Early Clinical Activity of JDQ443, a Structurally Novel, Potent and Selective, Covalent Oral Inhibitor of KRASG12C. Cancer Discovery, https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-22-0158

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