從300萬到19億！這款JAK抑制劑五度易主“賣身記”

撰文：小時(shí)光

日前，英國制藥巨頭葛蘭素史克（GSK）和Sierra Oncology聯(lián)合宣布，雙方已經(jīng)達(dá)成協(xié)議，GSK將斥資約19億美元，收購Sierra Oncology。

據(jù)悉，Sierra Oncology是一家專注于罕見腫瘤靶向治療藥物開發(fā)的藥企。其核心藥物Momelotinib的III期臨床試驗(yàn)已獲成功，正準(zhǔn)備今年第二季度在美國申請上市，這也是本次GSK出手的原因所在。

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歷經(jīng)五度易主

“坎坷一生”終獲成功

這并不是Momelotinib第一次被收購。Momelotinib最初由澳大利亞生物技術(shù)公司Cytopia開發(fā)，2011年YM BioSciences收購Cytopia從而獲得該藥物權(quán)益。隨后于2013年，Gilead（吉利德）斥資5.1億美元收購YM BioSciences獲得了Momelotinib。

吉利德原本對其寄予厚望，認(rèn)為該藥有可能成為Incyte/諾華的重磅藥物JAK1/2抑制劑ruxolitinib（Jakafi/Jakavi）的潛在競爭對手，在骨髓纖維化以及真性紅細(xì)胞增多癥領(lǐng)域分一杯羹。

然而在2016年的Ⅲ期試驗(yàn)中，吉利德雖然證明了Momelotinib不劣于ruxolitinib，但在包括總癥狀評分的次要終點(diǎn)方面療效不如ruxolitinib。

也就是說，如果吉利德繼續(xù)研發(fā)，最多只能獲得一款“Me-too”藥物，并且沒有挑戰(zhàn)ruxolitinib霸主地位的潛力。這樣的前景自然無法支持吉利德再加大投入，如此一來，將藥物賣出便成為了一個(gè)在當(dāng)時(shí)看來還不錯(cuò)的選擇。

而Sierra卻看中了Momelotinib在預(yù)后貧血方面的優(yōu)勢。2018年，Sierra以300萬美元的首付款從吉利德手中獲得了Momelotinib的開發(fā)和商業(yè)化權(quán)力，根據(jù)協(xié)議，吉利德最高可獲得1.95億美元的里程碑付款。

在“接盤”之后，Sierra對Momelotinib進(jìn)行臨床試驗(yàn)的重新設(shè)計(jì)，并終于收獲了理想結(jié)局。

2022年1月25日，Sierra公布了Momelotinib的關(guān)鍵III期臨床試驗(yàn)MOMENTUM研究的積極頂線結(jié)果。

結(jié)果顯示，該研究達(dá)到了全部主要終點(diǎn)和關(guān)鍵次要終點(diǎn)。治療24周時(shí)，Momelotinib組達(dá)到總體癥狀評分（TSS）較基線改善超過50%的患者比例為25%，對照組這一數(shù)值為9%（p=0.0095）。試驗(yàn)也達(dá)到關(guān)鍵次要終點(diǎn)，24周時(shí)不依賴輸血的患者比例：

Momelotinib組為31%；

對照組為20%（單側(cè) p=0.0064；非劣效性）。

脾臟體積縮小超過35%的患者比例：

Momelotinib組為23%；

對照組為3% (p=0.0006)。

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Momelotinib的獨(dú)特優(yōu)勢

骨髓纖維化是一種影響血細(xì)胞正常生成的致命骨髓癌癥。骨髓纖維化會(huì)導(dǎo)致全身癥狀（如食欲不振、關(guān)節(jié)疼痛、骨質(zhì)硬化等）、脾臟腫大和貧血等。其中貧血是骨髓纖維化患者高度未滿足的醫(yī)療需求。在確診時(shí)，大約40%的患者已經(jīng)貧血，據(jù)估計(jì)，幾乎所有的患者最終都會(huì)飽受貧血困擾。

在正常血細(xì)胞生長和發(fā)育中，JAK家族蛋白在信號傳導(dǎo)通路中有著重要作用。對正常血細(xì)胞生長和發(fā)育、以及炎性細(xì)胞因子表達(dá)和免疫反應(yīng)都至關(guān)重要。由JAK介導(dǎo)的信號通路包括JAK-STAT通路、MAPK通路和P13k-AKT通路等。其中，JAK-STAT通路與紅細(xì)胞增多癥、血小板增多癥、白血病、骨髓纖維化等血液相關(guān)疾病的發(fā)生息息相關(guān)。因此，JAK激酶家族成為治療這些疾病的重要靶點(diǎn)。

目前臨床上最常用的JAK抑制劑療法（如Incyte/諾華的ruxolitinib等）僅能改善全身癥狀和脾腫大，JAK抑制劑療法治療后，患者依舊需要進(jìn)行輸血。而超過30%的患者會(huì)因貧血而不得不終止治療。貧血和輸血依賴性與預(yù)后不良和總生存率下降密切相關(guān)。

Momelotinib是一款強(qiáng)效、選擇性、口服生物利用度高的JAK1、JAK2、ACVR1/ALK2抑制劑，與已上市JAK抑制劑具有不同的作用模式，除JAK1和JAK2外，在關(guān)鍵信號通路上對ACVR1/ALK2均具有抑制活性(ACVR1是一種調(diào)節(jié)鐵代謝的TGFβ受體)。通過直接抑制ACVR1/ALK2，從而導(dǎo)致循環(huán)鐵調(diào)素的減少。鐵調(diào)素在骨髓纖維化中通常顯著升高，并導(dǎo)致鐵限制性貧血。通過降低鐵調(diào)素，可用的血清鐵相應(yīng)增加，隨之而來的是臨床相關(guān)的血紅蛋白和紅細(xì)胞增加。

圖1. Momelotini的作用機(jī)制，來源：Sierra官網(wǎng)

Momelotinib的III期臨床數(shù)據(jù)也顯示有望解決貧血這一痛點(diǎn)，這意味著Momelotinib將是第一個(gè)在全身癥狀、脾臟反應(yīng)、貧血這三個(gè)關(guān)鍵性癥狀均有明顯改善獲益的JAK抑制劑，在一眾競爭對手中擁有不可小覷的優(yōu)勢。

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Momelotinib給GSK帶來的前景

近兩年，GSK的新藥研發(fā)并不順利。

作為全球疫苗巨頭，其在新冠疫苗研發(fā)中卻嚴(yán)重落后，至今沒有產(chǎn)品上市。在新冠特效藥方面，今年3月FDA不僅緊急叫停了多州使用GSK新冠抗體療法，而且在一份聲明中表示：對具有高度傳播性的奧密克戎BA.2變體而言，于2021年5月獲得緊急使用授權(quán)（EUA）的GSK新冠抗體療法sotrovimab可能不太有效，不適用于對該藥物不敏感的BA.2變體傳播地區(qū)，給這一療法徹底宣判了“死刑”。

新冠領(lǐng)域之外，GSK的新藥研發(fā)也不順利。今年1月，該公司宣布與默克合作的bintrafusp alfa治療非小細(xì)胞肺癌的III期試驗(yàn)失敗；3月，GSK宣布其作為轉(zhuǎn)移性膽道癌的二線治療藥物，該候選藥物也未能達(dá)標(biāo)。

2月份公布的年度財(cái)報(bào)顯示，GSK 2021年全年收入469.14億美元，其中，制藥部分243.79億美元，疫苗部分93.22億美元，消費(fèi)者保健業(yè)務(wù)132.11億美元。GSK沒有一款重磅炸彈，而成熟藥物銷售額又在萎縮，賣的最好的HIV藥物多替拉韋銷售額僅25.88億美元，但好在藥物種類繁多。

Momelotinib能否為接連遭受打擊的GSK帶來一些提振效果呢？答案應(yīng)該是肯定的。GSK預(yù)計(jì)Momelotinib將于2023年開始上市銷售，屆時(shí)將為公司提供一定的現(xiàn)金流。除此之外，Momelotinib還可與GSK的腫瘤藥物Blenrep形成補(bǔ)充，進(jìn)一步拓展GSK在血液學(xué)方面的管線。

Blenrap是全球首個(gè)靶向BCMA的ADC藥物，現(xiàn)已在美國和歐盟批準(zhǔn)，適應(yīng)證為一種單藥療法，用于治療先前已接受過至少4種療法（包括一種抗CD38抗體、一種蛋白酶體抑制劑、一種免疫調(diào)節(jié)劑）的復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤（MM）成人患者。2021年財(cái)報(bào)顯示，Blunrep為腫瘤藥物貢獻(xiàn)了8900萬英鎊的銷售額，在GSK腫瘤藥物中銷售額位居第二。

另外，雖然Sierra在大部分時(shí)間都專注于Momelotinib，但它還有另外兩種I期藥物正在研發(fā)中——2016年獲得許可的CHK1抑制劑SRA737，以及阿斯利康的BET抑制劑SRA515，這將為GSK的未來提供更多可能。

參考資料：

1.https://endpts.com/from-3m-to-1-9b-glaxosmithkline-inserts-discarded-gilead-drug-into-late-stage-portfolio-buying-out-the-turnaround-crew-at-sierra/.

2.GSK 2021財(cái)報(bào).