恒瑞醫(yī)藥伊立替康脂質(zhì)體（II）聯(lián)合治療晚期胰腺癌Ⅲ期研究登上《STTT》

近日，中國(guó)藥科大學(xué)附屬南京天印山醫(yī)院秦叔逵教授和上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院王理偉教授共同牽頭開展的一項(xiàng)伊立替康脂質(zhì)體（Ⅱ）聯(lián)合5-FU/LV二線治療經(jīng)吉西他濱治療失敗后局部晚期或轉(zhuǎn)移性胰腺癌的隨機(jī)、雙盲、平行對(duì)照、多中心Ⅲ臨床研究全文發(fā)表于《自然》（Nature）雜志子刊、國(guó)際知名醫(yī)學(xué)期刊《信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與靶向治療》（Signal Transduction and Targeted Therapy，IF=40.8）¹。研究結(jié)果表明，伊立替康脂質(zhì)體（Ⅱ）聯(lián)合方案相較于對(duì)照組，胰腺癌患者死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了37%。該研究（PAN-HEROIC-1）系中國(guó)首個(gè)取得成功的胰腺癌二線治療Ⅲ期注冊(cè)臨床研究，為我國(guó)晚期胰腺癌患者二線治療提供了新選擇²。

研究背景

胰腺癌是臨床常見(jiàn)的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，起病隱匿、惡性程度高，多數(shù)患者確診即為晚期，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率高、死亡率高，患者5年生存率（<8%）遠(yuǎn)低于其他惡性腫瘤，2022年全球胰腺癌死亡病例46.74萬(wàn)例，在所有惡性腫瘤中占比排第6位³。目前局部晚期或轉(zhuǎn)移性胰腺癌的臨床治療以化療為主，但受制于藥物有限且效果不夠理想，患者面臨總生存期短、生活質(zhì)量低等巨大挑戰(zhàn)，特別在二線及后線治療中，臨床需求亟待滿足。

伊立替康作為拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑，是多個(gè)經(jīng)典化療方案中的基石⁴。盡管伊立替康已經(jīng)廣泛應(yīng)用于臨床，但普通劑型的伊立替康很難避免其藥物學(xué)特性所帶來(lái)的療效降低，副作用增多的風(fēng)險(xiǎn)⁴，增加了臨床管理難度，降低了患者的依從性。如何保護(hù)藥物有效成分，提高穩(wěn)定性，成為伊立替康降毒增效的關(guān)鍵。

脂質(zhì)體具有高效低毒、靶向給藥等優(yōu)勢(shì)，已作為多種藥物載體并在臨床使用^5,6。基于脂質(zhì)體的優(yōu)良載藥特性，恒瑞醫(yī)藥歷經(jīng)十余年，利用脂質(zhì)體專利技術(shù)將伊立替康包裹進(jìn)磷脂雙分子層中，研制出了一種可被動(dòng)靶向分布于瘤體的新制劑——鹽酸伊立替康脂質(zhì)體（Ⅱ）。其具有以下特性：

①通過(guò)獨(dú)有的處方設(shè)計(jì)篩選和工藝開發(fā)，獲得高載藥量和高包封率的伊立替康脂質(zhì)體，并具有優(yōu)良的穩(wěn)定性⁷。

②聚乙二醇化脂質(zhì)體表面富集水化層，提供更好的空間阻隔，減少調(diào)理素吸附至脂質(zhì)體表面，屏蔽網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的識(shí)別和攝取，延長(zhǎng)體內(nèi)循環(huán)時(shí)間^8,9。

③通過(guò)控制脂質(zhì)體的粒徑<100nm，減少體內(nèi)清除，延長(zhǎng)體內(nèi)滯留時(shí)間，并可更多滲透到腫瘤組織中，達(dá)到精準(zhǔn)穿透至腫瘤部位的作用^10,11。

研究簡(jiǎn)介

基于國(guó)內(nèi)胰腺癌二線治療亟待滿足的臨床需求，秦叔逵教授和王理偉教授共同牽頭開展的多中心，隨機(jī)、雙盲、對(duì)照的Ⅲ期臨床研究（PAN-HEROIC-1）應(yīng)運(yùn)而生，旨在評(píng)估伊立替康脂質(zhì)體（Ⅱ）+氟尿嘧啶（5-FU）/亞葉酸鈣（LV）對(duì)比安慰劑+5-FU/LV二線治療吉西他濱治療失敗后的轉(zhuǎn)移性胰腺癌的療效和安全性，主要研究終點(diǎn)為總生存（OS）期，次要研究終點(diǎn)包括（PFS）期、客觀緩解率（ORR）等。

PAN-HEROIC-1研究設(shè)計(jì)圖

2018年1月至2021年5月期間，共納入298例中國(guó)患者，按1:1隨機(jī)接受伊立替康脂質(zhì)體（Ⅱ）+5-FU/LV方案或安慰劑+5-FU/LV方案治療，直至疾病進(jìn)展或不耐受。OS數(shù)據(jù)分析截至2021年11月18日，中位隨訪時(shí)間為12.81個(gè)月。

主要研究終點(diǎn)方面，伊立替康脂質(zhì)體（Ⅱ）組較安慰劑組的中位OS期延長(zhǎng)2.4個(gè)月（7.39個(gè)月對(duì)4.99個(gè)月,HR 0.63，P=0.0019），死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了37%。次要研究終點(diǎn)方面，伊立替康脂質(zhì)體（Ⅱ）組相對(duì)安慰劑組將PFS期顯著延長(zhǎng)了2.73個(gè)月（4.21個(gè)月對(duì)1.48個(gè)月），疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低64%。安全性良好。

PAN-HEROIC-1研究由中國(guó)專家牽頭開展，全國(guó)54家中心共同參與，入組人群均為中國(guó)患者，是基于中國(guó)國(guó)情設(shè)計(jì)的治療方案，更貼近我國(guó)胰腺癌臨床治療實(shí)踐。該研究表明伊立替康脂質(zhì)體（II）聯(lián)合5-FU/LV對(duì)比安慰劑聯(lián)合5-FU/LV可顯著延長(zhǎng)患者總生存期（OS）¹。基于此研究，恒瑞醫(yī)藥自主研發(fā)的鹽酸伊立替康脂質(zhì)體注射液（II）（商標(biāo)名：越優(yōu)力^?）于2023年12月獲批上市，聯(lián)合5-FU和LV，用于既往經(jīng)吉西他濱為基礎(chǔ)的化療治療失敗的不可切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者的治療。伊立替康脂質(zhì)體（Ⅱ）聯(lián)合方案也被納入2024版《中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)胰腺癌診療指南》I級(jí)專家推薦（IA類證據(jù)）¹²。

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