恒瑞創新藥阿帕替尼聯合DEB-TACE治療不可切除肝癌研究登上《自然》子刊 STTT

近日，鄭州大學第一附屬醫院韓新巍和段旭華教授團隊一項DEB-TACE聯合阿帕替尼對比單獨DEB-TACE治療不可切除肝細胞癌的隨機、前瞻性多中心III期研究結果在《自然》（Nature）雜志子刊、國際知名醫學期刊《信號轉導與靶向治療》（Signal Transduction and Targeted Therapy）(STTT，IF：40.8)在線發布^[1]，第一作者段旭華教授，共同一作李浩教授，通訊作者韓新巍教授，共同通訊任建莊教授。該研究結果顯示，相較于單獨經動脈藥物洗脫微球化療栓塞術（DEB-TACE），DEB-TACE聯合阿帕替尼治療不可切除肝細胞癌(uHCC)顯著改善患者的無進展生存期(PFS)，同時安全性良好，不良事件的發生率相似。

韓新巍和段旭華教授團隊研究發表于STTT

01 研究背景

肝細胞癌(HCC)是世界上最常見的惡性腫瘤之一，在腫瘤相關死亡率中排名第三，具有發病隱匿性高、惡性程度高、死亡率高等特點^[2]。大多數HCC患者初診時即為中晚期，預后較差。經動脈化療栓塞(TACE)是中晚期HCC患者最常用的治療方式之一^[3,4]。然而，常規TACE(cTACE)觸發的缺氧腫瘤微環境可能通過誘導缺氧誘導因子-1α(HIF-1α)/血管內皮生長因子(VEGF)信號轉導，增加腫瘤血管生成、復發和轉移的風險^[5,6]。因此，抑制腫瘤組織中VEGF的表達及其相關通路，可有效減少cTACE術后的腫瘤血管生成，提高TACE的療效^[7,8]。cTACE的另一種替代方法是使用藥物洗脫珠(DEBs)，其作為TACE中的一種創新的藥物傳遞系統(DEB-TACE)，與cTACE相比，可以攜帶兩倍劑量的化療藥物，并逐漸釋放，使腫瘤持續暴露在化療藥物下，有效控制腫瘤生長^[9,10]。

阿帕替尼是一種選擇性靶向VEGF受體-2(VEGFR-2)的分子靶向藥物，阿帕替尼通過抑制cTACE誘導的腫瘤微環境中的血管生成，在治療兔VX2肝腫瘤以及HCC患者中顯示出與TACE的協同作用^[11-13]。并且，多項研究證明阿帕替尼對晚期HCC有效^[14-16]。

這項III期試驗旨在評估DEB-TACE聯合阿帕替尼與DEB-TACE單藥治療在uHCC患者中的療效和安全性。

02 研究設計

該研究為一項III期多中心、隨機對照、開放標簽臨床研究，于2021年1月到2022年6月在中國的12家醫院開展。研究納入根據中國《原發性肝癌診療規范指南》^[17]，基于活檢、細胞學或診斷成像(動態增強CT或MRI)的uHCC患者。參與研究的受試者被1:1隨機分配到單獨DEB-TACE組和DEB-TACE聯合阿帕替尼組。受試者在每個研究中心接受標準的DEB-TACE治療。聚乙烯醇栓塞微球(100-300μm或300-500μm)含40-60mg阿霉素或表阿霉素緩慢注射到腫瘤供血動脈中，在不完全栓塞的情況下，可另外使用350-560μm聚乙烯醇(PVA)顆粒或350-500μm空白微球。DEB-TACE聯合阿帕替尼組中，阿帕替尼在首次DEB-TACE后3-5天開始口服，初始劑量為500mg QD，若患者發生3級及以上不良反應，劑量減少到250mg QD、暫停使用或停止使用。

03 研究結果

2021年1月1日至2022年6月30日，共納入243例符合標準的uHCC患者。療效分析集中DEB-TACE組121例，DEB-TACE聯合阿帕替尼組122例。安全性分析集中DEB-TACE組115例，DEB-TACE聯合阿帕替尼組113例。

圖1.患者流程圖

1.臨床療效

至2023年7月1日(數據截止)，DEB-TACE組的中位隨訪時間為24.3個月，DEB-TACE聯合阿帕替尼組為23.9個月(p=0.81)。相較單獨DEB-TACE，DEB-TACE聯合阿帕替尼能夠顯著延長患者總生存期OS(23.3個月[95%CI：20.7-29.6] vs. 18.9個月[95%CI：17.9-20.1]，p<0.001)和PFS(7.1個月[95%CI：6.6–8.3] vs. 5.2個月[95%CI：5.0–5.9]，p<0.001)。

按巴塞羅那（BCLC）分期分層的受試者也顯示了類似的結果。BCLC B分期患者，DEB-TACE聯合阿帕替尼對比單獨DEB-TACE，顯著延長中位OS(28.4個月[95% CI：24.2-32.7] vs. 24.2個月[95% CI：17.0-31.4]，p=0.034)和中位PFS(8.4個月[95% CI：6.7-10.1] vs. 6.0個月[95% CI：5.5-6.5]，p<0.001)。BCLC C分期患者，DEB-TACE聯合阿帕替尼同樣顯著延長了中位OS(19.5個月[95% CI：17.0-22.1] vs. 17.7個月[95% CI：16.1-19.3]，p=0.012)和中位PFS(6.6個月[95% CI：5.5-7.7] vs. 4.9個月[95% CI：4.5-5.3]，p=0.018)。

圖2.兩組總體患者(a,b)、BCLC B期患者(c,d)和BCLC C期患者(e,f)病變病例的OS(a,c和e)和PFS(b,d和f)的KM曲線

2.安全性

安全性方面，DEB-TACE相關的不良事件(AEs)，在兩組中都相似。沒有因阿帕替尼治療中斷的情況。

04 研究結論

DEB-TACE聯合阿帕替尼在uHCC患者中表現出優于單獨DEB-TACE的PFS，表現出可接受的安全性和耐受性。DEB-TACE聯合阿帕替尼有望成為uHCC患者的一種新的治療選擇。

參考文獻：

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