2024 ASH開幕︱恒瑞醫藥創新藥9項血液學領域研究亮相國際舞臺！

2024年第66屆美國血液學會(ASH)年會已于當地時間12月7日在美國圣迭戈盛大召開。ASH年會作為全球血液學領域最大最全面的國際盛會之一，每年都會匯集各國知名血液病學專家，分享全球最前沿的血液學研究進展和突破性臨床數據。

本次大會，恒瑞醫藥自主研發的1類創新藥TPO受體激動劑海曲泊帕(恒曲^?)、PD-1抑制劑卡瑞利珠單抗(艾瑞卡^?)、第二代長效G-CSF產品硫培非格司亭注射液(艾多^?)、合作引進1類創新藥PI3Kδ抑制劑林普利塞(因他瑞^?)以及未上市的補體因子B抑制劑HRS-5965等9項研究入圍¹，其中1項研究入選口頭(Oral)報告，8項研究接收為壁報。

恒心筑夢，奮楫篤行

新一代TPO-RA藥物海曲泊帕5項研究入選

摘要號：304(Oral)

文章題目：海曲泊帕聯合免疫抑制療法(IST)一線治療重型再生障礙性貧血：一項隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期臨床研究

Hetrombopag Added to Immunosuppres:A Randomized,Double-Blind,Placebo-Controlled Phase 3 Trial

第一作者/通訊作者：張鳳奎 (中國醫學科學院血液學研究所)

關鍵信息：

研究對納入的15~75歲、未進行治療且不適合造血干細胞移植(HSCT)的240例重型再生障礙性貧血(SAA)患者進行隨機分組，其中接受海曲泊帕聯合IST(抗胸腺細胞球蛋白[ATG]和環孢素[CsA])組160例，安慰劑聯合IST組80例。安慰劑或海曲泊帕15mg/d空腹口服給藥，持續6個月。在3個月、6個月時，海曲泊帕組和安慰劑組比較，完全反應(CR)率分別為8.8% vs 5.0%、28.1% vs 13.8%(p=0.0129)，總反應(OR)率分別為50.6% vs 25.0%、63.8% vs 42.5%，不依賴紅細胞輸注的患者比例分別為56.8% vs 27.6%、69.0% vs 48.7%，不依賴血小板輸注的患者比例分別為54.4% vs 31.2%、69.0% vs 50.6%。兩組至首次血液學緩解的中位時間分別為87.0天 vs 141.0天。未觀察到海曲泊帕的非預期不良事件。

研究結果表明，在IST的基礎上加用海曲泊帕作為SAA患者的一線治療，血液學緩解率顯著升高。這些結果有望支持海曲泊帕作為不適合HSCT的SAA患者的治療方法。有必要進行進一步研究以評估這種治療方法的長期療效和安全性。

摘要號：2160

文章題目：海曲泊帕治療異基因造血干細胞移植后血小板減少的真實世界療效

AEvaluation of the Real-World Efficacy of Hetrombopag for the Treatment of Thrombocytopenia Post Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation

第一作者：馬 瑞 (北京大學人民醫院)

通訊作者：孫于謙 (北京大學人民醫院)

關鍵信息：

本研究對發生異基因造血干細胞移植后持續性血小板減少癥的患者使用海曲泊帕的療效和安全性進行了回顧性分析。給藥方案：海曲泊帕5mg/d空腹口服，治療1周無效者加量至7.5mg/d。此次分析納入33例患者，海曲泊帕治療前感染情況：9例患者(27.3%，9/33)治療前伴有急性移植物抗宿主病(GVHD)感染，3例患者(9%，3/33)伴有急性GVHD感染及巨細胞病毒(CMV)血清陽性，1例患者(3%，1/33)伴有急性GVHD感染及EB病毒(EBV)血清陽性，1例患者(3%，1/33)伴有急性GVHD感染、CMV血清陽性及EBV血清陽性。所有患者CD34+細胞計數中位值為3.05×10⁶/kg(范圍：0.93-10.85)；血小板計數中位值為14×10⁹/L(范圍：7-19×10⁹/L)；巨核細胞計數中位值15.5(1-91)。中位開始治療時間為移植后56天(27-238天)，海曲泊帕中位劑量為5mg(5-7.5mg)，中位治療持續時間為82天(范圍：26-214天)。結果顯示27例(81.8%，27/33)患者經海曲泊帕治療后有臨床意義的改善。患者血小板計數中位值提升至80(范圍：28-212)，巨核細胞計數中位值升至58(范圍：5-118)。7例(100%，7/7)原發性血小板減少患者經海曲泊帕治療后全部改善(100%，7/7)，20例繼發性血小板減少患者(76.9%，20/26)治療后改善。8例(88.9%，8/9)伴有急性GVHD感染的患者治療后改善，3例(100%，3/3)伴有急性GVHD感染及CMV血清陽性患者海曲泊帕治療后全部改善，1例(100%，1/1)伴有急性GVHD感染、CMV血清陽性及EBV血清陽性的患者治療后改善。

研究表明，在真實世界中，海曲泊帕在提高異基因造血干細胞移植后血小板減少癥的血小板水平方面具有臨床意義的改善。

摘要號：1188

文章題目：海曲泊帕聯合重組人血小板生成素對照單藥促進自體造血干細胞移植后血小板植入的療效

Efficacy of Combined Hetrombopag and Recombinant Human Thrombopoietin Therapy Compared to Monotherapy on Platelet Engraftment After Autologous Hematopoietic Stem Cell Transplantation

第一作者：吳靜 (重慶大學附屬腫瘤醫院)

通訊作者：劉耀 (重慶大學附屬腫瘤醫院)

關鍵信息：

研究納入18歲以上擬接受自體造血干細胞移植的98例惡性血液病患者，隨機分為海曲泊帕+重組人血小板生成素組(H+rhTPO)45例，rhTPO組26例，海曲泊帕組(H)27例，H+rhTPO和H組海曲泊帕的中位給藥劑量均為5mg/d(2.5-7.5mg/d)。結果顯示，自體造血干細胞移植(ASCT)后3個月，單藥組患者均實現了血小板和白細胞植入，聯合組有1例患者未實現血小板植入。H+rhTPO組、H組、rhTPO組血小板植入的中位時間分別為12天、13天和14天，白細胞植入的中位時間分別為10天、11天和11天。H+rhTPO組、H組、rhTPO組移植后1個月血小板計數PLT≥50×10⁹/L的患者比例分別為93.0%(40/43例)，92.3%(24/26例)和95.2%(20/21例)。三組患者移植后1個月的中位PLT分別為151(4-398)×10⁹/L、150(16-284)×10⁹/L和148(33-277)×10⁹/L，移植后3個月的中位PLT分別為125(15-346)×10⁹/L、135(28-247)×10⁹/L和144(34-229)×10⁹/L。

研究表明，對于ASCT患者，海曲泊帕單藥可有效發揮促血小板植入作用，聯合rhTPO未能在單藥基礎上顯著提升療效，各組間植入率、植入時間、移植后血小板計數均無統計學差異。

摘要號：1193

文章題目：海曲泊帕預防淋巴瘤化療所致血小板減少癥：一項單中心、隨機對照、Ⅱ期研究

Hetrombopag for?Preventing Chemotherapy-Induced Thrombocytopenia in lymphoma:A Single center,Randomized controlled,phase II study

第一作者：肖春燕 (重慶大學附屬腫瘤醫院)

通訊作者：劉 耀 (重慶大學附屬腫瘤醫院)

關鍵信息：

這是一項單中心、前瞻、隨機、空白對照研究，研究對象為最近一次化療后發生了化療所致血小板減少癥的淋巴瘤患者，旨在評估海曲泊帕在淋巴瘤化療所致血小板減少癥(CTIT)中的二級預防作用。主要研究終點為CTIT的嚴重程度和持續時間，次要研究終點包括血小板輸注量和安全性。在2022年7月至2024年6月期間，本研究共納入58例受試者，按1:1隨機，試驗組和對照組各29例。試驗組患者在化療給藥結束24小時后開始口服海曲泊帕(起始劑量2.5或5mg/d)進行CTIT預防，對照組患者不作任何針對CTIT的預防性干預。試驗組和對照組患者的基線中位血小板計數分別為167(范圍：98-378)×10⁹/L和165(范圍：91-460)×10⁹/L。兩組患者的年齡、淋巴瘤分期、治療線數、骨髓浸潤、前次CTIT的嚴重程度和持續時間等基線特征均無統計學差異。結果顯示：經海曲泊帕預防后，本周期化療后試驗組≥2級CTIT的發生率僅有6.9%(2/29)，相較于對照組的51.7%(15/29)，顯示出明顯的改善作用(p＜0.001)。兩組患者本周期化療后CTIT的持續時間分別為2.82±3.74天和12.21±6.75天(p＜0.001)，血小板最低值分別為(104.31±47.2)×109/L和(66.62±63.52)×10⁹/L(p＝0.013)。試驗組和對照組患者下一周期化療延遲的發生率分別為13.8%(4/29)和78.6%(22/29)，p＜0.001，化療劑量降低的發生率分別為3.4%(1/29)和17.2%(5/29)，p＝0.105。中位血小板輸注量無顯著差異[試驗組vs對照組，1.5個單位(范圍：1-2) vs 3個單位(范圍：1-3)，p＝0.179]。兩組患者所有級別的治療期間出現的不良事件(TEAEs)均為輕度、可控。

研究表明，海曲泊帕用于淋巴瘤CTIT二級預防呈現良好的療效，且安全性可控。

摘要號：3848

文章題目：新型鐵螯合劑海曲泊帕可減輕鐵過載

Hetrombopag,an Emerging Iron-Chelating Agent,Alleviates Systemic Iron Overload

第一作者：趙雨霏 (中國醫學科學院血液學研究所)

通訊作者：張鳳奎 (中國醫學科學院血液學研究所)

關鍵信息：

通過腹腔注射右旋糖酐鐵誘導小鼠鐵過載，分別給予海曲泊帕(HPAG)、地拉羅司(DFX，鐵螯合劑)或Ferrostatin-1(Fer-1，鐵死亡抑制劑)進行治療。發現經HPAG或DFX治療的鐵過載小鼠，其體重減輕、肝腫大、組織病理學鐵沉積、還原型谷胱甘肽/氧化型谷胱甘肽(GSH/GSSG)平衡和超氧化物歧化酶(SOD)活性、鐵過載引起的非轉鐵蛋白結合鐵(NTBI)和丙二醛(MDA)高水平均有所恢復。重要的是，與未治療的小鼠相比，接受HPAG、DFX或Fer-1治療的鐵過載小鼠組織纖維化恢復，長期造血干細胞(LT-HSCs)、短期造血干細胞(ST-HSCs)和Treg細胞數量增加，CD4/CD8比值增高。來自肝臟和骨髓c-kit+細胞的脂質組學和轉錄組學數據顯示，海曲泊帕誘導了與細胞內鐵減少和脂質過氧化抑制一致的分子變化，HAMP、FTH1、BMP6和HMOX1基因表達下調。此外，與經DFX治療的小鼠相比，經海曲泊帕治療的小鼠中免疫應答相關信號通路，尤其是與I型干擾素應答抑制相關的信號通路顯著富集。

研究表明，海曲泊帕是一種新型的鐵螯合劑和潛在的鐵死亡抑制劑，可減輕鐵超過載導致的組織損傷、造血干細胞損傷和免疫異常，并具有免疫調節功能。

砥智研思 行穩致遠

硫培非格司亭、卡瑞利珠單抗、林普利塞和HRS-5965獲血液學界認可

摘要號：4855

文章題目：硫培非格司亭單次給藥與分次給藥聯合依托泊苷用于自體造血干細胞動員的療效與安全性：一項前瞻性隨機臨床研究

Efficacy and Safety of Single-Dose Versus Split-Dose Mecapegfilgrastim with Etoposide for Autologous Peripheral Blood Stem Cell Mobilization:A Prospective,Randomized Clinical Trial

第一作者：張奧 (華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院)

通訊作者：方峻 (華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院)

關鍵信息：

該項前瞻性、隨機、對照、單中心臨床研究旨在探索硫培非格司亭單次給藥與分次給藥聯合依托泊苷用于淋巴瘤和多發性骨髓瘤患者自體造血干細胞動員的療效及安全性。2021年7月至2024年3月，該中心共招募了57例患者(其中25例淋巴瘤，32例多發性骨髓瘤)接收自體造血干細胞移植動員，患者隨機被分為兩組：分次給藥組(n=30)，即分別在動員的D3和D7給與6mg硫培非格司亭，單次給藥組(n=27)在動員D3給與硫培非格司亭12mg。所有患者均在D1接受依托泊苷(1.6g/m2，持續10小時)，根據外周血CD34+細胞計數≥10個/μL開始進行采集，主要研究終點為成功動員率(采集到CD34+≥2×10⁶/kg)。結果顯示，兩組第一次采集的中位時間均為D8(范圍：8-10)，與單次給藥組相比，分次給藥組在第一次采集時顯示了更高的首次優質動員(CD34+≥5×106/kg)成功率(56.7% vs 25.9%，P=0.019)，但兩組的首次動員成功率無差異(70.0% vs 66.7%，P=0.787)。二次采集后，分次給藥組和單次給藥組的優質動員成功率分別為70.0%和59.3%(P=0.396)，動員成功率分別為76.7%和77.8%(P=0.920)。總體而言，分次給藥組表現出更高效動員的趨勢，但兩組無顯著性差異。分次給藥組成功采集次數為1次(范圍：1-4)，單次給藥組成功采集次數為1次(范圍：1-3)，而優質動員分次給藥組成功采集次數為1次(范圍：1-3)，單次給藥組為2次(范圍：1-3)。兩組治療中出現的不良事件(TEAEs)發生率相當，均未報告治療相關的嚴重不良事件。

研究表明，硫培非格司亭單次給藥和分次給藥聯合依托泊苷對淋巴瘤和多發性骨髓瘤患者的自體造血干細胞移植前動員都具有良好的療效及安全性。分次給藥在首次采集時顯示出更佳的優質動員成功率，表明分次給藥可能是一種更高效的動員方案，值得進一步探索。

摘要號：3465

文章題目：靶向CD30的嵌合抗原受體T細胞治療(CAR-T)聯合卡瑞利珠單抗在復發/難治性CD30+淋巴瘤患者中的安全性和有效性

Safety and Efficacy of CD30-Directed Chimeric Antigen Receptor T Cell Therapy Plus Camrelizumab in Patients with Relapsed/Refractory CD30+ Lymphoma

第一作者：喻敏 (南昌大學第一附屬醫院)

通訊作者：李菲/齊凌 (南昌大學第一附屬醫院)

關鍵信息：

該前瞻性研究旨在評估靶向CD30的CAR-T治療聯合卡瑞利珠單抗在復發/難治性CD30+淋巴瘤患者中的療效及安全性。所有患者接受環磷酰胺和氟達拉濱的淋巴細胞清除，隨后接受CD30 CAR-T細胞輸注(1×10⁷/kg)。從患者接受細胞輸注后第15天開始，每兩周給予卡瑞利珠單抗，直至不可耐受毒性或疾病進展。2021年1月1日至2023年12月30日，共有17例本中心患者參與篩選，共有11例(64.7%)患者完成了CD30 CAR-T細胞輸注并被納入分析，包括7例經典霍奇金淋巴瘤(cHL)和4例T細胞淋巴瘤[外周T細胞淋巴瘤-非特指型(PTCL-NOS)和間變大細胞淋巴瘤(ALCL)各2例]，其中5例cHL患者在入組本研究前對抗PD-1抗體報告有耐藥性。結果顯示，在復發/難治經典型霍奇金淋巴瘤(R/R-cHL)患者中，6例患者納入療效評估，中位隨訪時間為23.4個月(16-32)，卡瑞利珠單抗中位持續治療時間為19.2個月(9-31)，ORR達到100%(6/6)，其中2例患者達到CR(33.3%)，4例PR(66.7%)。在之前對PD-1阻斷有耐藥性的5例患者中，仍有4例達到PR，另一例顯示CR。在最初有反應的6例患者中，有4例患者(2例CR和2例PR)在隨訪結束時仍持續反應，中位持續反應時間為19.2個月。中位PFS和中位OS都未達到，預估2年PFS和2年OS分別為60.0%和100%。在T細胞淋巴瘤中，4例患者均未達到客觀緩解，由于療效不佳，這一隊列已提前終止，中位OS為7.3個月(95% CI：4.4-10.2)。該研究未觀察到藥物治療相關死亡、劑量限制性毒性和因治療毒性導致終止治療的情況。

研究表明，CD30 CAR-T細胞和卡瑞利珠單抗的聯合使用在R/R cHL中顯示了良好的安全性及療效，即使在抗PD-1耐藥患者中也是如此。對于R/R T細胞淋巴瘤患者，這種方案安全性可控，但由于缺乏持久的療效，可能需要考慮其他治療策略。

摘要號：4449

文章題目：林普利塞在復發難治性T細胞淋巴瘤中的安全性和有效性：一項II期臨床研究

A Phase II Clinical Study Exploring the Safety and Efficacy of the Oral PI3Kδ Inhibitor,Linperlisib,in Relapsed Refractory T Cell Lymphoma

第一作者：Swaminathan P Iyer

通訊作者：Pier Luigi Zinzani

關鍵信息：

這項單臂、開放標簽2期研究旨在美國和意大利患者中評估林普利塞治療外周T細胞淋巴瘤(PTCL)和皮膚T細胞淋巴瘤(CTCL)的有效性和安全性。2022年8月至2023年11月期間6家中心共入組了35例R/R PTCL和10例R/R CTCL患者，接受林普利塞80mg QD治療，持續4個28天周期后減量到40mg QD持續維持，或在4個療程之前達到完全緩解(CR)即進入維持。主要終點是研究者評估的客觀緩解率(ORR)，每2個治療周期進行一次腫瘤評估，達到CR的患者經研究者評估可以行鞏固性移植。結果顯示在33例可評估的PTCL患者中，ORR為48.5%(16/33)，其中11例CR(33.3%)，5例部分緩解(PR)，4例疾病穩定(SD)，疾病控制率為60.6%，緩解最常在首次評估時出現；中位無進展生存期(mPFS)為3.6個月(95% CI：1.9-5.3)，中位持續反應時間(mDoR)為5.8個月(1.9-NE)，中位總生存期(mOS)未達到。5例CR的PTCL患者隨后接受了移植，并從無進展生存期(PFS)分析中被剔除。對于CR患者，mPFS和mDoR未達到。CTCL患者中有4例實現PR，4例SD。安全性方面，未報告新的不良事件。

研究結果表明，PI3Kδ抑制劑林普利塞展現出的良好耐受性，在R/R PTCL患者中獲得了較高的緩解率，且CR患者能獲得持久的緩解和無病生存，因此林普利塞在非亞洲患者中的臨床效益值得進一步研究，目前針對R/R PTCL患者的全球Ⅲ期研究正在計劃中。

摘要號：2688

文章題目：HRS-5965單藥治療未接受補體抑制劑治療的陣發性睡眠性血紅蛋白尿癥(PNH)患者的療效和安全性：一項概念驗證、多中心、隨機、開放標簽研究

Efficacy and Safety of HRS-5965 Monotherapy in Patients with Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria Who Have Not Received Complement Inhibitors: A Proof-of-Concept, Multicenter, Randomized, Open-Label Study

第一作者/通訊作者：張鳳奎 (中國醫學科學院血液學研究所)

關鍵信息：

這項多中心、隨機、開放標簽的2期研究(NCT0601357)在中國兩家臨床中心進行。在2023年10月至2024年1月期間，26例符合條件的患者被隨機分組并接受了至少一次指定的研究治療(50/100mg組，n=13；75mg組，n=13)。基線時，所有患者都出現了血管內溶血的跡象(乳酸脫氫酶LDH平均值為2080.0 U/L)，并出現了顯著貧血(血紅蛋白Hb平均值為74.0g/L)，其中相當一部分患者具有輸血依賴(有15例[57.7%]患者在研究入組前12個月內接受紅細胞輸血)。50/100mg BID組的患者在第15天均不需要調整劑量。在療效分析中，排除了1例50mg組中被診斷出患有再生障礙性貧血的患者和1例75mg組中被診斷出患有骨髓增生異常綜合征的患者，這2例均通過骨髓活檢得到確認。所有26例患者都參與了安全性分析。在第12周時，觀察到50mg BID組(最小二乘法[LS]平均值：37.6g/L，95% CI：31.5-43.6)和75mg BID組(LS平均值：37.7g/L，95% CI：31.6-43.7)的Hb水平較基線時明顯升高。50 mg BID組和 75 mg BID組LDH水平較基線的平均變化百分比分別為87%(95%CI：85%-89%)和85%(95%CI：83%-87%)。50 mg BID組和75 mg BID組的12周平均LDH水平分別為255.80 U/L和300.86 U/L。所有患者從治療開始后的第2周至第12周均未接受輸血。在第12周，無需輸血的情況下，50mg BID組的12例患者(100%)和75mg BID組的10例患者(83.3%)的Hb水平較基線增加≥20g/L。兩種劑量均耐受良好。

研究結論：在未接受補體抑制劑治療的PNH患者中，HRS-5965單藥治療(50mg或75mg)可降低LDH水平并且能改善血紅蛋白水平，期間無需輸血。兩種劑量均耐受良好。表明HRS-5965有望為該類患者群體提供一種新的治療選擇。

參考文獻：

1.https://ash.confex.com/ash/2024/webprogram/start.html