2024 SABCS口頭報(bào)告︱恒瑞創(chuàng)新藥吡咯替尼一線治療HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌研究數(shù)據(jù)更新亮相

2024年第47屆圣安東尼奧乳腺癌研討會(huì)（SABCS）于12月10日至13日在美國(guó)圣安東尼奧舉行。期間，由中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院徐兵河院士領(lǐng)銜的一項(xiàng)III期臨床研究——PHILA研究亮相全體大會(huì)環(huán)節(jié)（General Session）（摘要號(hào)：GS1-03），徐兵河院士在主會(huì)場(chǎng)進(jìn)行了精彩的口頭匯報(bào)，引起了業(yè)內(nèi)的廣泛關(guān)注。

此次大會(huì)公布了延長(zhǎng)兩年隨訪后的無進(jìn)展生存期（PFS）最終分析。更新結(jié)果顯示^[1]，與安慰劑+曲妥珠單抗+多西他賽相比，吡咯替尼+曲妥珠單抗+多西他賽為HER2陽(yáng)性、晚期未經(jīng)系統(tǒng)治療的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者提供了顯著的PFS獲益，并且轉(zhuǎn)化為潛在的總生存期（OS）獲益。

2024 SABCS現(xiàn)場(chǎng)圖：徐兵河院士進(jìn)行口頭報(bào)告

01研究背景

HER2陽(yáng)性乳腺癌約占所有乳腺癌的15-20%，具有侵襲性強(qiáng)、早期易復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移、晚期階段進(jìn)展迅速的特征^[2]。抗HER2治療是HER2陽(yáng)性乳腺癌的治療基礎(chǔ)，臨床證據(jù)顯示，雙靶抗HER2治療具有協(xié)同機(jī)制，相比單靶抗HER2治療對(duì)HER2信號(hào)通路的抑制效果更強(qiáng)^[3]。

吡咯替尼是恒瑞醫(yī)藥自主研發(fā)并擁有知識(shí)產(chǎn)權(quán)的口服HER1、HER2、HER4酪氨酸激酶抑制劑（TKI），是中國(guó)首個(gè)自主研發(fā)的抗HER1/HER2/HER4靶向藥?；赑HILA研究^[4]，吡咯替尼聯(lián)合曲妥珠單抗和多西他賽已獲批HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌一線治療適應(yīng)癥，證實(shí)了吡咯替尼聯(lián)合曲妥珠單抗和多西他賽的大小分子聯(lián)合雙靶治療方案可以為此類患者帶來獲益。

02 研究設(shè)計(jì)

PHILA研究為一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、多中心，安慰劑對(duì)照的III期臨床研究，旨在評(píng)估吡咯替尼+曲妥珠單抗+多西他賽方案對(duì)比安慰劑聯(lián)合曲妥珠單抗和多西他賽一線治療HER2陽(yáng)性復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性乳腺癌的療效和安全性。研究納入HER2陽(yáng)性、晚期未經(jīng)系統(tǒng)治療的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，隨機(jī)1:1分至試驗(yàn)組（PyroHT）和對(duì)照組（HT），主要研究終點(diǎn)為研究者評(píng)估的PFS。

圖1. PHILA研究設(shè)計(jì)

03 研究結(jié)果

2019年5月6日至2022年1月17日，全國(guó)40家中心共入組590例患者。中位隨訪時(shí)間為15.5個(gè)月。結(jié)果顯示^[5]，PyroHT組和HT組研究者評(píng)估的中位PFS分別為24.3 vs 10.4個(gè)月（HR=0.41，95% CI：0.32-0.53；p<0.001），差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性，達(dá)到了預(yù)設(shè)的研究終點(diǎn)。

2023年10月31日，PHILA研究的分析結(jié)果發(fā)表于《英國(guó)醫(yī)學(xué)雜志》(The BMJ，IF=105.7)，這是乳腺癌領(lǐng)域中國(guó)自主研發(fā)藥物臨床研究刊登的影響因子最高的國(guó)際期刊^[5]。

圖2. 研究者評(píng)估的PFS（第一次期中分析）

此次數(shù)據(jù)截止時(shí)間為2024年4月30日^[1]。PyroHT組與HT組的中位隨訪時(shí)間分別為35.7和34.3個(gè)月。相比第一次期中分析時(shí)發(fā)生67%預(yù)期事件數(shù)，本次PFS最終分析發(fā)生在410事件數(shù)時(shí)進(jìn)行，PyroHT組和HT組分別有166例（55.9%）和242例（82.6%）研究者評(píng)估的PFS事件。同時(shí)，還公布了OS隨訪數(shù)據(jù)，并更新了安全性結(jié)果。

1．臨床療效分析

結(jié)果顯示，PyroHT組和HT組研究者評(píng)估的中位PFS分別為22.1 vs 10.5個(gè)月（HR=0.44，95% CI：0.36-0.53；p<0.0001）。與HT組相比，PyroHT組的研究者評(píng)估的PFS在最終分析中維持了獲益。

圖3. 研究者評(píng)估的PFS（最終分析）

亞組分析顯示，PyroHT組在關(guān)鍵亞組中均有PFS獲益趨勢(shì)。與HT組相比，無論既往接受過（新）輔助曲妥珠單抗治療（HR=0.26，95%CI：0.14-0.46）或未接受過（新）輔助曲妥珠單抗治療（HR=0.46，95%CI：0.37-0.57），PyroHT組的PFS獲益均更顯著；無論輔助治療后12≤無治療間隔（TFI）<24個(gè)月（HR=0.21，95%CI：0.11-0.43）或TFI≥24個(gè)月（HR=0.53，95%CI：0.37-0.75），PyroHT組的PFS獲益均更顯著。

圖4. 亞組分析-森林圖

圖5. 亞組分析-（新）輔助階段曲妥珠單抗經(jīng)治

圖6. 亞組分析-輔助治療后無治療間期

與HT組相比，PyroHT組的OS顯示出獲益優(yōu)勢(shì)（HR=0.64，95%CI：0.46-0.89；單側(cè)p=0.0038）。PyroHT組和HT組的1年、2年、3年和4年OS率分別為96.6% vs 94.5%、88.7% vs 84.1%、80.9% vs 72.4%和74.5% vs 64.3%。

圖7. OS結(jié)果

2．安全性

安全性方面，與期中分析一致，未觀察到新的安全性信號(hào)。

04 小結(jié)

經(jīng)過延長(zhǎng)隨訪后，更新結(jié)果顯示，與安慰劑+曲妥珠單抗+多西他賽相比，吡咯替尼+曲妥珠單抗+多西他賽提供了顯著的PFS獲益，并且轉(zhuǎn)化為潛在的OS獲益。此外，無論既往是否曲妥珠單抗經(jīng)治，均有顯著的PFS獲益,這進(jìn)一步證明了PyroHT方案作為HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌一線治療的治療策略。此次更新的結(jié)果也是目前公布的HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌III期臨床研究一線治療中的最長(zhǎng)PFS中位值。

此外，近期發(fā)布的中國(guó)晚期乳腺癌規(guī)范診療指南（2024版）中，一線治療優(yōu)先推薦已將吡咯替尼+曲妥珠單抗+多西他賽的大小分子聯(lián)合方案證據(jù)級(jí)別由IB調(diào)整為IA^[6]。一項(xiàng)網(wǎng)狀meta研究(網(wǎng)狀Meta分析證據(jù)等級(jí)相較傳統(tǒng)Meta分析更高)顯示^[7]，PyroHT方案在現(xiàn)有的晚期HER2陽(yáng)性乳腺癌一線治療方案中，PFS和客觀緩解率（ORR）排名第一的概率最高。

參考文獻(xiàn)：

[1] Xu BH, Yan M, Ma F, et al. 2024 SABCS. GS1-03.

[2] Ross JS, Slodkowska EA, Symmans WF, et al. Oncologist 2009;14:320-68.

[3] Blackwell KL, Burstein HJ, Storniolo AM, et al. J Clin Oncol 2012;30:2585-92. Department of Oncology, The First Hospital of Jilin University, Changchun, China

[4] Xu BH, Yan M, Ma F, et al. 2022 ESMO. Abstract LBA19.

[5] Xu BH, Yan M, Ma F, et al. BMJ 2023;383:e076065.

[6] 中華腫瘤雜志. 2024;46(12):1-28.

[7] LX Li, Y Wu, B Lan, et al. Cancer Innovation. 2024;3:e126.