2024 SABCS口頭報告︱恒瑞創新藥瑞康曲妥珠單抗在HER2陽性乳腺癌新輔助治療中的研究結果發布

2024年第47屆圣安東尼奧乳腺癌研討會（SABCS）于12月10日至13日在美國圣安東尼奧舉行。期間，復旦大學附屬腫瘤醫院李俊杰教授在全體大會環節（General Session）中以口頭報告的形式發布了“HER2靶向抗體偶聯藥物（ADC）SHR-A1811（注射用瑞康曲妥珠單抗）在HER2陽性早期乳腺癌新輔助治療中的研究：一項前瞻性、隨機、開放標簽、Ⅱ期試驗”（GS1-04）的數據。該研究結果表明^[1]，SHR-A1811在HER2陽性早期乳腺癌新輔助治療中，顯示出有前景的抗腫瘤活性和可管理的安全性，為優化HER2陽性乳腺癌新輔助治療策略提供了新思路。

2024 SABCS現場圖：李俊杰教授在現場進行口頭報告

01研究背景

新輔助治療常規推薦用于Ⅱ期和Ⅲ期HER2陽性乳腺癌（HER2+BC） 。抗體偶聯藥物（ADCs）在HER2陽性轉移性乳腺癌中表現出顯著的療效^[2-5]。抗HER2 ADCs也在新輔助治療領域中探索。

SHR-A1811（注射用瑞康曲妥珠單抗）是恒瑞醫藥自主研發的、以HER2為靶點的抗體藥物偶聯物，擬用于HER2表達或突變的晚期實體瘤的治療。SHR-A1811可特異性結合腫瘤細胞表面上的HER2，隨后偶聯物被內吞至細胞內并轉運至溶酶體中，通過攜帶的載藥在腫瘤細胞內產生藥物作用，誘導腫瘤細胞的凋亡。在SHR-A1811用于經多線治療的HER2過表達或突變的晚期實體瘤的國際I期研究中，SHR-A1811表現出有前景的抗腫瘤活性和可控的安全性^[6]。此I期研究于2024年SABCS會議更新生存隨訪數據，HER2陽性乳腺癌中位無進展生存期（mPFS）達20個月，客觀緩解率（ORR）達79.1%；HER2低表達乳腺癌mPFS達11個月，ORR達62.0%；僅在2.6%患者中發生間質性肺病^[7]。

02研究方法

這是一項開放標簽、隨機、Ⅱ期臨床研究，共納入了265例年齡≥18歲、臨床分期為Ⅱ/Ⅲ期的HER2陽性早期或局晚期乳腺癌患者。患者按1:1:1的比例隨機分配至以下三組：

● SHR-A1811單藥組：接受SHR-A1811單藥治療（4.8mg/kg，第1天，每3周靜脈滴注一次），共8個周期；

● SHR-A1811聯合吡咯替尼組：接受SHR-A1811聯合吡咯替尼（240mg，每日口服一次），共8個周期；

● PCbHP組：接受白蛋白紫杉醇（100mg/m2，第1天、第8天和第15天靜脈滴注，每28天為一個周期）聯合卡鉑（AUC 1.5，第1天、第8天和第15天靜脈滴注，每28天為一個周期）、曲妥珠單抗（首次劑量8mg/kg，后續劑量6mg/kg，每3周靜脈滴注一次）和帕妥珠單抗（首次劑量840mg，后續劑量420mg，每3周靜脈滴注一次），共6個周期。

研究主要終點為意向治療人群（ITT）的病理完全緩解（pCR，ypT0/is ypN0）。次要終點包括ORR、無侵襲性疾病生存期（iDFS）、總生存期（OS）和安全性。

圖1. HER2+亞型的研究設計

03研究結果

共有265例患者被隨機分配，87例至SHR-A1811單藥組，88例至SHR-A1811聯合吡咯替尼組，90例至PCbHP組。治療組之間的基線特征相似，約55%為激素受體（HR）陰性，90%為淋巴結陽性，70%為Ⅲ期（表1）。

表1. 患者和腫瘤基線特征

1.有效性結局

SHR-A1811單藥組的pCR率為63.2%（HR陽性為50.0%，HR陰性為74.5%），SHR-A1811聯合吡咯替尼組的pCR率為62.5%（HR陽性為44.7%，HR陰性為76.0%），PCbHP的pCR率為64.4%（HR陽性為54.1%，HR陰性為71.7%），各組之間pCR無顯著差異（圖2）。

圖2. 療效分析pCR

pCR亞組分析：SHR-A1811單藥或聯合吡咯替尼組未觀察到明顯獲益趨勢的亞組（圖3）。

圖3. pCR亞組分析

探索性分析：SHR-A1811單藥、SHR-A1811聯合吡咯替尼組和PCbHP組的腫瘤退縮率相當，分別為87.4%（C8）、87.2%（C8）、84.0%（C6），見圖4。

圖4. 腫瘤退縮率

2.安全性

SHR-A1811在HER2陽性乳腺癌新輔助治療中，毒性總體安全可控。

04總結

本研究首次評估了抗HER2 ADC SHR-A1811在HER2陽性乳腺癌新輔助治療中的療效，SHR-A1811顯示出有前景的抗腫瘤活性和可管理的安全性，SHR-A1811單藥治療pCR率高達63.2%，腫瘤退縮率達到87.4%，且毒性安全可控。證實SHR-A1811治療具有潛在的臨床應用價值，為優化HER2陽性乳腺癌新輔助治療策略提供了新思路，值得進一步臨床研究探索。

05展望

“ADC+”聯合治療策略可有望最大程度地發揮ADC藥物的抗腫瘤作用。抗血管生成藥物、抗HER2藥物（單抗、TKIs等）、PARP抑制劑和免疫檢查點抑制劑等藥物與ADC聯合是目前探索的熱門方向。我們期待看到更多關于ADC聯合治療的創新性研究，通過基因測序、蛋白質組學等手段更準確地評估患者的腫瘤特征，篩選出最可能從聯合治療中獲益的患者，從而為乳腺癌患者制定個性化的治療方案，以提高療效。

參考文獻：

[1] 2024 SABCS GS1-04.

[2] N Engl J Med. 2012;367(19):1783-91.

[3] N Engl J Med 2020; 382(7): 610-21.

[4] André F, et al. Lancet 2023; 401(10390): 1773-85.

[5] N Engl J Med. 2022;386(12):1143-54.

[6] J Clin Oncol. 2024;42(29):3453-65.

[7] Herui Yao, et al. 2024 SABCS. PS8-08.