恒瑞創新藥氟唑帕利單藥或氟唑帕利聯合阿帕替尼乳腺癌2項新適應癥獲批上市

近日，恒瑞醫藥收到國家藥品監督管理局核準簽發氟唑帕利膠囊和甲磺酸阿帕替尼片的《藥品注冊證書》，批準增加適應癥：氟唑帕利單藥或聯合甲磺酸阿帕替尼用于新輔助、輔助或轉移階段接受過化療治療的伴有胚系BRCA突變（gBRCAm）的人表皮生長因子受體（HER2）陰性轉移性乳腺癌成年患者。激素受體(HR)陽性乳腺癌患者既往需接受過內分泌治療或被認為不適合接受內分泌治療。此前該適應癥被國家藥監局藥品審評中心納入優先審評。

本次適應癥獲批上市，是基于一項氟唑帕利單藥或聯合阿帕替尼治療gBRCA突變的人表皮生長因子受體2（HER2）陰性乳腺癌的Ⅲ期臨床試驗（FABULOUS研究），研究結果顯示：與標準化療相比，氟唑帕利聯合阿帕替尼或氟唑帕利單藥均顯著改善BICR評估的無進展生存期（PFS），同時也顯示出總生存期（OS）獲益趨勢^[1]。

這是氟唑帕利獲批上市的第4及第5個適應癥（單藥或聯合），阿帕替尼獲批上市的第4個適應癥，將為HER2陰性轉移性乳腺癌患者提供新的治療選擇。

1.BRCA突變乳腺癌治療需求迫切

根據2020年世界衛生組織國際癌癥研究機構（IARC）發布的數據，乳腺癌已成為全球第一大惡性腫瘤，是女性最常見的惡性腫瘤之一^[2]。目前國內患者乳腺癌發病率增長迅速，已經位列女性腫瘤發病譜首位，并且近50%患者治療后會出現復發和轉移。人類乳腺癌易感基因（BRCA）是人體內重要的抑癌基因，包括BRCA1、BRCA2等。相較于一般人群，BRCA1和BRCA2基因突變攜帶者乳腺癌發病風險提高了10~20倍^[3]。而在乳腺癌患者中，約5%～10%的患者攜帶突變的BRCA基因^[4]，且BRCA突變乳腺癌患者往往分期較高，預后較差。我國BRCA基因突變的乳腺癌治療仍以鉑類化療為主，缺乏有效的治療手段。

2.FABULOUS研究為乳腺癌治療帶來新獲益

本次適應癥獲批上市，是基于一項氟唑帕利單藥或聯合阿帕替尼治療gBRCA突變的人表皮生長因子受體2（HER2）陰性乳腺癌的Ⅲ期臨床試驗（FABULOUS研究）^[1]，由中山大學孫逸仙紀念醫院宋爾衛教授及北京大學腫瘤醫院李惠平教授擔任主要研究者，全國59家中心共同參與。

研究主要終點為根據盲態獨立中心審查(BICR)評估的無進展生存期（PFS），次要終點為根據研究者評估的無進展生存期（PFS）、至疾病再次進展/死亡時間（PFS-2）、客觀緩解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、持續緩解時間（DoR）、總生存期（OS）和安全性。主要目標為評估氟唑帕利聯合阿帕替尼及氟唑帕利單藥在BICR評估的PFS方面相比化療的潛在優勢，以及聯合治療相比單藥的優勢。

研究將入組患者按1∶1∶1比例隨機分配至氟唑帕利（100mg bid）聯合阿帕替尼（500mg qd）、氟唑帕利（150mg bid）或標準化療方案進行治療。其中，在化療組中，患者在經BICR評估為疾病進展（PD）后，允許轉為接受氟唑帕利單藥治療。截至本次數據分析時，研究已達到主要終點和關鍵次要終點。

與標準化療相比，氟唑帕利聯合阿帕替尼或氟唑帕利單藥均顯著改善BICR評估的無進展生存期（PFS），同時氟唑帕利聯合阿帕替尼進一步優于氟唑帕利單藥。氟唑帕利聯合阿帕替尼組較標準化療組經BIRC評估PFS顯著延長（mPFS 11.0個月vs 2.8個月；HR：0.282；95%CI：0.179-0.445；單側P<0.0001），疾病進展風險降低71.8%；氟唑帕利單藥組較標準化療組經BIRC評估PFS顯著延長（mPFS 6.7個月vs 2.8個月；HR：0.493；95%CI：0.320–0.758；單側P=0.0005），疾病進展風險降低50.7%；氟唑帕利聯合阿帕替尼組較氟唑帕利單藥組經BIRC評估PFS顯著延長（HR：0.608；95%CI：0.400–0.923；單側P=0.0092）。

氟唑帕利聯合阿帕替尼組、氟唑帕利單藥組及化療組的客觀緩解率（ORR）分別為66.7%、43.6%及21.4%。

在OS方面，盡管數據尚未成熟，但與標準化療相比，氟唑帕利聯合阿帕替尼（HR：0.597；95%CI：0.334-1.064）或氟唑帕利單藥（HR：0.629；95%CI：0.355-1.116）顯示出OS獲益趨勢。在安全性方面，整體來看，患者對治療的整體耐受性良好，未發生新的安全性信號^[1]。

3.恒瑞醫藥持續滿足臨床急需，惠及更多患者

氟唑帕利是恒瑞醫藥研發的一種新型口服聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制劑，是中國首個自主原研的PARP抑制劑，于2020年12月獲批上市，可特異性殺傷BRCA突變的腫瘤細胞。氟唑帕利此前已獲批3個適應癥，分別為：2020年12月獲批用于既往經過二線及以上化療的伴有胚系BRCA突變(gBRCAm)的鉑敏感復發性卵巢癌、輸卵管癌或原發性腹膜癌患者的治療；2021年6月獲批用于鉑敏感的復發性上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發性腹膜癌成人患者在含鉑化療達到完全緩解或部分緩解后的維持治療；2024年5月獲批用于晚期上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發性腹膜癌成人患者在一線含鉑化療達到完全緩解或部分緩解后的維持治療。

阿帕替尼是恒瑞醫藥自主研發的一款針對血管內皮生長因子受體（VEGFR）的小分子酪氨酸激酶抑制劑，于2014年10月獲批上市。甲磺酸阿帕替尼片此前已獲批3個適應癥，分別為：2014年10月獲批單藥用于既往至少接受過2種系統化療后進展或復發的晚期胃腺癌或胃-食管結合部腺癌患者的治療；2020年12月獲批單藥用于既往接受過至少一線系統性治療后失敗或不可耐受的晚期肝細胞癌患者的治療；2023年1月獲批聯合注射用卡瑞利珠單抗用于不可切除或轉移性肝細胞癌患者的一線治療。

多年來，恒瑞醫藥深刻關注中國乳腺癌領域的治療現狀，持續探索更多乳腺癌治療方案。除氟唑帕利和阿帕替尼外，目前公司仍有多款不同作用機制的創新產品布局乳腺癌治療領域，覆蓋了乳腺癌各亞型及晚期、輔助、新輔助各疾病階段，多個乳腺癌相關適應癥已被國家藥品監督管理局藥品審評中心納入突破性療法認定。

未來，恒瑞醫藥將始終堅持以患者為中心，聚焦乳腺癌等多個腫瘤領域，加強創新藥研究與開發，力爭研制出更多更好的乳腺癌防治新藥，為廣大患者帶來新的治療選擇。

參考文獻：

[1].氟唑帕利膠囊、甲磺酸阿帕替尼片藥品說明書 202412.

[2].GLOBOCAN database. Accessed August 2020.

[3].Dias Nunes J, Demeestere I, Devos M. BRCA Mutations and Fertility Preservation. Int J Mol Sci. 2023 Dec 22;25(1):204.

[4].Lang G T, Shi J X, Hu X, et al. The spectrum of BRCA mutations and characteristics of BRCA‐associated breast cancers in China: Screening of 2,991 patients and 1,043 controls by next‐generation sequencing[J]. International journal of cancer, 2017, 141(1): 129-142.